Gli immunologi scoprono che nuovo meccanismo RIPK1 quello piombo alla morte delle cellule

Gli scienziati all'ospedale della ricerca dei bambini che della st Jude hanno scoperto un nuovo modo che la molecola RIPK1 piombo alla morte delle cellule in celle infettate, nocive o indesiderate che indicano che più di un meccanismo può avviare il trattamento. I risultati sono comparso oggi online nel giornale di medicina sperimentale.

I nostri risultati rompono il dogma attuale che l'attività della chinasi RIPK1 è richiesta per la morte delle cellule.„

Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., membro nel dipartimento della st Jude di immunologia

La scoperta del meccanismo alterno RIPK1 offre la promessa dei trattamenti della droga proteggere i pazienti dalla risposta di cella-uccisione e infiammatoria di scossa settica e dalle altri malattie infiammatorie come pure cancro.

“Facendo piazza pulita„ avviando morte delle cellule

Il sistema immunitario protegge l'organismo e si sbarazza delle celle indesiderate nella salubrità e nella malattia attraverso tre meccanismi programmati importanti di cella-morte, chiamato pyroptosis, apoptosis e necroptosis. Il laboratorio di Kanneganti ha definito collettivamente i trattamenti PANoptosis.

Kanneganti ed i suoi colleghi avevano indicato che l'attività della chinasi RIPK1 funziona come opzione delle cellule per attivare PANoptosis. RIPK1 avvia questo modulo della morte delle cellule quando le molecole di sopravvivenza delle cellule quale TAK1 sono inibite. La funzione di TAK1 è centrale alla protezione dell'organismo contro una vasta gamma di batteri, i virus ed altri agenti. Gli agenti patogeni si sono evoluti per inibire TAK1 per eludere la risposta immunitaria.

I ricercatori hanno messo a punto un sistema-modello per studiare il fenomeno. I ricercatori hanno bloccato selettivamente TAK1 e la funzione della chinasi RIPK1 in globuli bianchi ha chiamato i macrofagi che sono stati esposti alle molecole microbiche.

Malgrado la perdita di funzione della chinasi RIPK1, le celle hanno reagito come se il sistema immunitario fosse stato attivato. L'eliminazione TAK1 o l'inibizione ha avviato la morte delle cellule. “I risultati hanno mostrato che il sistema immunitario riconosce la perdita di funzione TAK1 come segnale di pericolo,„ Kanneganti ha detto. “Quel determina la morte robusta delle cellule e di infiammazione di PANoptosis con lo scopo dell'infezione di combattimento.„

Ma l'infiammazione e la sensibilità migliorate alla morte delle cellule hanno lasciato i mouse con i macrofagi alterati a maggior predisposizione a scossa settica.

Meccanismi doppi di atto

Con sorpresa dei ricercatori, i loro esperimenti hanno identificato un itinerario separato all'attivazione RIPK1--in cui la molecola funge da “impalcatura„ per supportare un meccanismo molecolare separato quel grilletti PANoptosis. Il loro lavoro dimostrato come PANoptosis può essere avviato anche quando l'attività della chinasi di RIPK1 è inattivata.

“Evidenziamo per la prima volta un ruolo dell'chinasi-indipendente per RIPK1 nella promozione del romanzo e complesso versatile che guida PANoptosis, le vie di morte delle cellule di morte delle cellule in questione in parecchi disordini infiammatori,„ Kanneganti ha detto. “Dysregulation di questo complesso può piombo alle malattie severe, compreso scossa settica. Il nostro lavoro sottolinea l'importanza di studio dei meccanismi molecolari omeostatici della morte infiammatoria delle cellule nella salubrità e nella malattia.„

I risultati egualmente offrono il potenziale delle droghe che potrebbero avviare il suicidio delle cellule di PANoptotic in cellule tumorali di proliferazione. Tali trattamenti della droga potrebbero aiutare l'immunoterapia del cancro, in cui il proprio sistema immunitario di un paziente è attivato per attaccare i tumori.

Source:
Journal reference:

Malireddi, R.K.S., et al. (2019) Innate immune priming in the absence of TAK1 drives RIPK1 kinase activity–independent pyroptosis, apoptosis, necroptosis, and inflammatory disease. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20191644.