Os imunologista descobrem que o mecanismo que RIPK1 novo isso conduz à morte celular

Os cientistas no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude descobriram uma maneira nova que a molécula RIPK1 conduzisse à morte celular nas pilhas contaminadas, danificadas ou indesejáveis que mostram que mais de um mecanismo pode provocar o processo. Os resultados apareceram hoje em linha no jornal da medicina experimental.

Nossos resultados quebram o dogma existente que a actividade da quinase RIPK1 está exigida para a morte celular.”

Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., membro no departamento do St. Jude da imunologia

A descoberta do mecanismo RIPK1 alternativo oferece a promessa de tratamentos da droga de proteger pacientes da resposta inflamatório, da pilha-matança de choque séptico e as outras doenças inflamatórios assim como cancro.

Da “casa limpeza” provocando a morte celular

O sistema imunitário protege o corpo e livra-se de pilhas indesejáveis na saúde e na doença através de três mecanismos programados principais da morte celular, chamado pyroptosis, apoptosis e necroptosis. O laboratório de Kanneganti dublou os processos colectivamente PANoptosis.

Kanneganti e seus colegas tinham mostrado que a actividade da quinase RIPK1 funciona como um interruptor da pilha para activar PANoptosis. RIPK1 provoca este formulário da morte celular quando as moléculas da sobrevivência da pilha tais como TAK1 são inibidas. A função de TAK1 é central à protecção do corpo contra uma escala larga das bactérias, dos vírus e dos outros agentes. Os micróbios patogénicos evoluíram para inibir TAK1 a fim iludir a resposta imune.

Os pesquisadores desenvolveram um sistema modelo para estudar o fenômeno. Os investigador obstruíram selectivamente TAK1 e a função da quinase RIPK1 nos glóbulos brancos chamou os macrófagos que foram expor às moléculas microbianas.

Apesar da perda de função da quinase RIPK1, as pilhas reagiram como se o sistema imunitário tinha sido activado. O supressão TAK1 ou a inibição provocaram a morte celular. “Os resultados mostraram que o sistema imunitário reconhece a perda da função TAK1 como um sinal de perigo,” Kanneganti disse. “Esse conduz a inflamação e a morte celular robustas de PANoptosis com o objectivo da infecção de combate.”

Mas a inflamação e a sensibilidade aumentadas à morte celular deixaram ratos com os macrófagos alterados na maior susceptibilidade a choque séptico.

Mecanismos duplos da acção

À surpresa dos pesquisadores, suas experiências identificaram uma rota separada à activação RIPK1--em qual a molécula actua como um “andaime” para apoiar um mecanismo molecular separado esse disparadores PANoptosis. Seu trabalho demonstrado como PANoptosis pode ser provocado mesmo quando a actividade da quinase de RIPK1 é neutralizada.

“Nós destacamos pela primeira vez um papel quinase-independente para RIPK1 em promover uma novela e o complexo versátil que conduz PANoptosis, os caminhos da morte celular da morte celular envolvidos em diversas desordens inflamatórios,” Kanneganti disse. “Dysregulation deste complexo pode conduzir às doenças severas, incluindo choque séptico. Nossos relevos do trabalho a importância de investigar os mecanismos moleculars homeostáticos da morte celular inflamatório na saúde e na doença.”

Os resultados igualmente oferecem o potencial das drogas que poderiam provocar o suicídio da pilha de PANoptotic em proliferar células cancerosas. Tais tratamentos da droga poderiam ajudar à imunoterapia do cancro, em que próprio sistema imunitário de um paciente é activado para atacar tumores.

Source:
Journal reference:

Malireddi, R.K.S., et al. (2019) Innate immune priming in the absence of TAK1 drives RIPK1 kinase activity–independent pyroptosis, apoptosis, necroptosis, and inflammatory disease. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20191644.