Los inmunologistas descubren que el nuevo mecanismo RIPK1 que eso lleva a la muerte celular

Los científicos en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude han descubierto una nueva manera que la molécula RIPK1 lleva a la muerte celular en las células infectadas, dañadas o indeseadas que muestran que más de un mecanismo puede accionar el proceso. Las conclusión aparecieron hoy en línea en el gorrón del remedio experimental.

Nuestras conclusión rompen el dogma existente que la actividad de la cinasa RIPK1 está requerida para la muerte celular.”

Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., pieza en el departamento del St. Jude de la inmunología

El descubrimiento del mecanismo alterno RIPK1 ofrece la promesa de los tratamientos de la droga de proteger a pacientes contra la reacción inflamatoria, de la célula-matanza de la descarga eléctrica séptica y las otras enfermedades inflamatorias así como cáncer.

“Casa de la limpieza” accionando muerte celular

El sistema inmune protege la carrocería y se libra de células indeseadas en salud y enfermedad a través de tres mecanismos programados importantes de la célula-muerte, llamado pyroptosis, apoptosis y necroptosis. El laboratorio de Kanneganti ha aparado los procesos colectivamente PANoptosis.

Kanneganti y sus colegas habían mostrado que la actividad de la cinasa RIPK1 funciona como un interruptor de la célula para activar PANoptosis. RIPK1 acciona esta forma de la muerte celular cuando las moléculas de la supervivencia de la célula tales como TAK1 se inhiben. La función de TAK1 es central a la protección de la carrocería contra una amplia gama de bacterias, virus y otros agentes. Los patógeno se han desarrollado para inhibir TAK1 para evadir la inmunorespuesta.

Los investigadores desarrollaron un sistema modelo para estudiar el fenómeno. Los investigadores cegaron selectivamente TAK1 y la función de la cinasa RIPK1 en los glóbulos blancos llamó los macrófagos que fueron expuestos a las moléculas microbianas.

A pesar de la baja de la función de la cinasa RIPK1, las células reaccionaron como si el sistema inmune hubiera sido activado. La supresión TAK1 o la inhibición accionó muerte celular. “Los resultados mostraron que el sistema inmune reconoce la baja de la función TAK1 como eñal de peligro,” Kanneganti dijo. “Ese impulsa la inflamación y la muerte celular robustas de PANoptosis con el objetivo de la infección que lucha.”

Pero la inflamación y la sensibilidad aumentadas a la muerte celular dejaron ratones con los macrófagos alterados en mayor susceptibilidad a la descarga eléctrica séptica.

Mecanismos dobles de la acción

A la sorpresa de los investigadores, sus experimentos determinaron una ruta separada a la activación RIPK1--en cuál actúa la molécula como “andamio” para soportar un mecanismo molecular separado ese los gatillos PANoptosis. Su trabajo demostrado cómo PANoptosis puede ser accionado incluso cuando se desactiva la actividad de la cinasa de RIPK1.

“Destacamos por primera vez un papel de la cinasa-independiente de RIPK1 en ascender una novela y el complejo versátil que impulsa PANoptosis, los caminos de la muerte celular de la muerte celular implicados en varios desordenes inflamatorios,” Kanneganti dijo. “Dysregulation de este complejo puede llevar a las enfermedades severas, incluyendo descarga eléctrica séptica. Nuestro trabajo subraya la importancia de investigar los mecanismos moleculares homeostáticos de la muerte celular inflamatoria en salud y enfermedad.”

Las conclusión también ofrecen el potencial de las drogas que podrían accionar suicidio de la célula de PANoptotic en células cancerosas de proliferación. Tales tratamientos de la droga podrían ayudar a la inmunoterapia del cáncer, en la cual el propio sistema inmune de un paciente se activa para atacar tumores.

Source:
Journal reference:

Malireddi, R.K.S., et al. (2019) Innate immune priming in the absence of TAK1 drives RIPK1 kinase activity–independent pyroptosis, apoptosis, necroptosis, and inflammatory disease. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20191644.