La terapia di combinazione del immunosoppressore per il glioblastoma mostra la promessa

I ricercatori dall'università del Texas hanno trovato un obiettivo immunosuppressing per il trattamento del glioblastoma. Negli studi dei mouse il gruppo ha identificato i macrofagi CD73 che potrebbero essere usati per trattare i cancri. Il gruppo egualmente ha svolto gli studi sui tumori umani per arrivare alle loro conclusioni. Lo studio è stato pubblicato nell'ultima emissione della medicina della natura del giornale questa settimana.

MRI del cervello che mostra gliblastoma frontale sinistro. Credito di immagine: O_Akira/Shutterstock
MRI del cervello che mostra gliblastoma frontale sinistro. Credito di immagine: O_Akira/Shutterstock

Glioblastoma è uno dei moduli più aggressivi di tumore al cervello che è primario in natura e pregiudica le celle speciali del cervello chiamato glioma. Il trattamento per questo cancro aggressivo è spesso difficile e la radioterapia come pure della chirurgia non riesce spesso a curare questo cancro. Questo cancro è solitamente a crescita rapida e non ci possono essere sintomi del cancro nelle fasi iniziali. I sintomi possono comparire soltanto quando il cancro è più grande e più difficile da trattare. Agli stadi avanzati le funzioni del cervello sono anormali e con la crescita rapida del tumore la circostanza presto diventerà interna. In alcuni pazienti il trattamento iniziale può aiutare temporaneamente lento il progresso della malattia ma nella maggior parte dei pazienti c'è rendimento del cancro seguito dalla sue ricaduta e crescita aggressive.

Per questo studio il gruppo dal centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas ha lavorato con i macrofagi immuni che contengono le quantità elevate di CD73 che sono capaci di uccisione delle cellule tumorali facendo uso “di un blocco del controllo anti-PD-1„. Questi macrofagi contengono gli alti livelli dell'enzima di superficie chiamati CD73 e questi macrofagi unici sono comunemente - veduto associato con i glioblastomas. Primo autore di studio, il Dott. Sangeeta Goswami, l'assistente universitario dell'oncologia medica urogenitale ha detto, “studiando i microenvironments immuni attraverso il tumore digita, abbiamo identificato una terapia razionale di combinazione per il glioblastoma.„

Come la prima parte del loro studio il gruppo ha usato i tumori umani e che ha scoperto che il CD73 esprime i macrofagi connessi con questi tumori. Egualmente hanno notato che la presenza aumentata di queste celle all'interno dei tumori ha diminuito le possibilità di sopravvivenza nei pazienti.
Per questo studio il gruppo ha trovato le celle immuni in cinque tipi differenti di tumori facendo uso del cytometry della massa di CyTOF e dell'ordinamento unicellulare del RNA. Hanno cercato i macrofagi di CD73-positive in questo progetto. Per questo il gruppo ha esaminato 94 campioni dei tumori umani di glioblastoma, di non piccoli cancri polmonari delle cellule, di cancri della prostata, di cancri del rene e di cancri colorettali. In ciascuno dei cancri, hanno esaminato le celle immuni intorno ai tumori. Nei 13 campioni del glioblastoma, hanno notato che più numero delle celle positive CD73 ha significato la più breve sopravvivenza nei pazienti. I macrofagi che hanno mostrato che la maggior parte del numero di CD68 egualmente li ha mostrati ad alti livelli di CD73 hanno notato. In nove nuovi campioni dei glioblastomas, questa teoria si è rivelata essere corretta.

Dopo hanno combinato due tipi di immunoterapie chiamate le immunoterapie anti-PD-1 e anti-CTLA-4 in mouse che erano carenti di CD73 dal tweaking genetico. Questi mouse senza il CD73 che contiene i macrofagi sono stati chiamati mouse di espulsione CD73. Quando l'immunoterapia combinata è stata provata sopra i mouse senza il CD73 che contiene i macrofagi, la crescita del tumore fra loro è stata fermata e la sopravvivenza nei mouse è aumentato. Il Dott. Padmanee Sharma, professore dell'oncologia e dell'immunologia mediche urogenitali, un autore dello studio ha detto, “stiamo lavorando con le ditte farmaceutiche che sono agenti di sviluppo per mirare a CD73 per muoversi in avanti con un test clinico di glioblastoma congiuntamente agli inibitori del controllo anti-PD-1 e anti-CTLA-4.„

Il gruppo poi ha identificato un'impronta del gene per le celle con CD73 facendo uso di RNA che ordina, in base ai loro risultati e da una libreria di 525 campioni di glioblastoma conservati nell'atlante del genoma del Cancro, hanno abbinato i loro risultati. I risultati delle celle immuni nel tumore hanno correlato ancora con la sopravvivenza in diminuzione.

Poichè un punto seguente essi ha usato l'analisi per gruppi di massa di cytometry di CyTOF sui cinque campioni dei tumori di glioblastoma che erano stati trattati con il pembrolizumab dell'inibitore del controllo PD-1 ed erano stati paragonati loro a sette campioni che non erano stati trattati con queste droghe. Malgrado il trattamento del pembrolizumab, tre cancri hanno persistito come ha fatto il CD73 che esprime i macrophasges. Ciò egualmente ha diminuito la durata della vita, essi ha notato. Il gruppo potrebbe concludere così che quelli che hanno CD73 esprimere i macrofagi hanno mostrato le risposte più difficili ai farmaci disponibili ed hanno avuti un risultato clinico più difficile.

Nei mouse trattati con gli inibitori PD-1 o una combinazione di inibitori immuni del controllo PD-1 e CTLA-4, quei mouse con CD73 ed il trattamento sono sopravvissuto a più lungamente di quelli senza trattamento. Coloro che ha fatto il loro tramortire CD73 geneticamente hanno avuti ancora sopravvivenza più lunga se fossero curate con i farmaci, il gruppo conclusivo. Anti-PD-1 da solo tuttavia non è risultato essere utile.

Gli autori dello studio hanno scritto in conclusione, “basato sui nostri dati e studi più iniziali, proponiamo una strategia di terapia di combinazione per mirare a CD73 più il blocco doppio di PD-1 e di CTLA-4.„

Il gruppo ha spiegato che la maggior parte dei studi cominciano negli animali da laboratorio e le teorie sono provate una volta, il lavoro dei ricercatori sui tessuti umani. Per questo studio, il trattamento era l'inverso e questo è chiamato “traduzione inversa„. Per questo studio il gruppo ha esaminato i tumori umani e li ha analizzati in primo luogo prima di verificare l'ipotesi in mouse. Se riuscita, l'immunoterapia di combinazione ha potuto essere usata per il trattamento del cancro. Sharma ha spiegato che questo studio potrebbe anche essere estendere ad altri scienziati dei cancri una volta è meglio informato dei microenvironments dei tumori e delle celle immuni che contengono. Ha aggiunto che questi ambienti immuni e le loro interazioni possono differire da cancro a cancro. Ha detto, “capendo che cosa è differente in posti adatti immuni attraverso i cancri fornisce le bugne e gli obiettivi per il trattamento dei tumori. Ecco perché abbiamo fatto questo studio.„

Journal reference:

Goswami, S., Walle, T., Cornish, A.E. et al. Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0694-x, https://www.nature.com/articles/s41591-019-0694-x

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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