A terapia da combinação do imunossupressor para o glioblastoma mostra a promessa

Os pesquisadores da Universidade do Texas encontraram um alvo immunosuppressing para o tratamento do glioblastoma. Em estudos dos ratos a equipe identificou os macrófagos CD73 que poderiam ser usados para tratar os cancros. A equipe igualmente executou estudos em tumores humanos para chegar em suas conclusões. O estudo foi publicado na introdução a mais atrasada da medicina da natureza do jornal esta semana.

MRI do cérebro que mostra o gliblastoma frontal esquerdo. Crédito de imagem: O_Akira/Shutterstock
MRI do cérebro que mostra o gliblastoma frontal esquerdo. Crédito de imagem: O_Akira/Shutterstock

Glioblastoma é um dos formulários os mais agressivos do cancro cerebral que é preliminar na natureza e afecta pilhas especiais do cérebro chamado glioma. O tratamento para este cancro agressivo é frequentemente difícil e a cirurgia assim como a radioterapia frequentemente não curam este cancro. Este cancro é geralmente de crescimento rápido e não pode haver nenhum sintoma do cancro em fases iniciais. Os sintomas podem aparecer somente quando o cancro é maior e mais difícil de tratar. Em estados avançados as funções do cérebro são anormais e com crescimento rápido do tumor a circunstância torna-se logo fatal. Em alguns pacientes o tratamento inicial pode ajudar lento o progresso da doença temporariamente mas na maioria de pacientes há um retorno do cancro seguido pelo seu agressivo tem uma recaída e crescimento.

Para este estudo a equipe do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas trabalhou com macrófagos imunes que contêm quantidades altas de CD73 que são capazes de matar as pilhas do tumor usando “um bloqueio do ponto de verificação anti-PD-1”. Estes macrófagos contêm os níveis elevados da enzima de superfície chamados CD73 e estes macrófagos originais são geralmente - visto associado com glioblastomas. Primeiro autor de estudo, Dr. Sangeeta Goswami, o professor adjunto da oncologia médica Genitourinary disse, “estudando os microambiente imunes através do tumor dactilografa, nós identificamos uma terapia racional da combinação para o glioblastoma.”

Como a primeira parte de seu estudo a equipe usou tumores humanos e encontrou o CD73 expressar os macrófagos associados com estes tumores. Igualmente notaram que a presença aumentada destas pilhas dentro dos tumores reduziu as possibilidades de sobrevivência nos pacientes.
Para este estudo a equipe encontrou pilhas imunes em cinco tipos diferentes de tumores usando o cytometry de CyTOF e arranjar em seqüência em massa do RNA da único-pilha. Procuraram os macrófagos de CD73-positive neste projecto. Para isto a equipe olhou 94 amostras de tumores humanos do glioblastoma, de câncers pulmonares não-pequenos da pilha, de cancros da próstata, de cancros do rim e de cancros colorectal. Em cada um dos cancros, olharam as pilhas imunes em torno dos tumores. Nas 13 amostras de glioblastoma, notaram que mais número das pilhas CD73 positivas significou uma sobrevivência mais curto nos pacientes. Os macrófagos que mostraram que a maioria de número de CD68 igualmente os mostrou a níveis elevados de CD73 notaram. Em nove mais amostras de glioblastomas, esta teoria foi provada estar correcta.

Em seguida combinaram dois tipos de imunoterapias chamadas as imunoterapias anti-PD-1 e anti-CTLA-4 nos ratos que eram deficientes de CD73 tweaking genético. Estes ratos sem o CD73 que contem macrófagos foram chamados ratos do KO CD73. Quando a imunoterapia combinada foi tentada em cima dos ratos sem o CD73 que contem macrófagos, o crescimento do tumor entre eles foi parado e a sobrevivência nos ratos aumentou. O Dr. Padmanee Sharma, professor da oncologia e da imunologia médicas Genitourinary, um autor do estudo disse, “nós estamos trabalhando com companhias farmacéuticas que são agentes se tornando para visar CD73 para se mover para a frente com um ensaio clínico do glioblastoma em combinação com inibidores do ponto de verificação anti-PD-1 e anti-CTLA-4.”

A equipe identificou então uma assinatura do gene para as pilhas com CD73 usando o RNA que arranja em seqüência, com base em seus resultados e de uma biblioteca de 525 amostras do glioblastoma preservadas no atlas do genoma do cancro, combinaram seus resultados. Os resultados das pilhas imunes no tumor correlacionaram outra vez com a sobrevivência diminuída.

Porque um passo seguinte eles usou a análise de conjunto em massa do cytometry de CyTOF nas cinco amostras de tumores do glioblastoma que tinham sido tratados com o pembrolizumab do inibidor do ponto de verificação PD-1 e comparados lhes com as sete amostras que não tinham sido tratadas com estas drogas. Apesar do tratamento do pembrolizumab, três cancros persistiram como fez o CD73 que expressa macrophasges. Isto igualmente reduziu o tempo, eles notou. A equipe assim poderia concluir que aquelas que têm CD73 expressar macrófagos mostraram umas respostas mais deficientes às medicamentações disponíveis e tiveram um resultado clínico mais deficiente.

Nos ratos tratou com os inibidores PD-1 ou uma combinação de inibidores imunes do ponto de verificação PD-1 e CTLA-4, daqueles ratos com o CD73 e de tratamento sobrevivido mais por muito tempo do que aqueles sem tratamento. Aqueles que tiveram seu CD73 batido para fora genetically tiveram mesmo uma sobrevivência mais longa se foram tratadas com as medicamentações, a equipe concluída. Anti-PD-1 apenas contudo não provou ser benéfico.

Os autores do estudo escreveram em conclusão, “baseado em nossos dados e estudos mais adiantados, nós propor uma estratégia da terapia da combinação visar CD73 mais o bloqueio duplo de PD-1 e de CTLA-4.”

A equipe explicou que a maioria de estudos começam em animais de laboratório e as teorias estão provadas uma vez, o trabalho dos pesquisadores em tecidos humanos. Para este estudo, o processo era reverso e este é chamado “tradução reversa”. Para este estudo a equipe olhou tumores humanos e analisou-os primeiramente antes de testar a hipótese nos ratos. Se bem sucedida, a imunoterapia da combinação podia ser usada para o tratamento do cancro. Sharma explicou que este estudo poderia igualmente ser estendido a outros cientistas dos cancros uma vez está melhor ciente dos microambiente dos tumores e das pilhas imunes que contêm. Adicionou que estes ambientes imunes e suas interacções podem diferir do cancro ao cancro. Disse, “compreendendo o que é diferente em ameias imunes através dos cancros fornece indícios e alvos tratando tumores. É por isso nós fizemos este estudo.”

Journal reference:

Goswami, S., Walle, T., Cornish, A.E. et al. Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0694-x, https://www.nature.com/articles/s41591-019-0694-x

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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