Gli acidi biliari hanno potuto anche svolgere un ruolo nell'immunità e nell'infiammazione

Potrebbero gli acidi biliari--i succhi didissoluzione hanno sbattuto fuori dal fegato e dalla cistifellea--egualmente svolga un ruolo nell'immunità e nell'infiammazione?

La risposta sembra essere sì, secondo due studi separati della facoltà di medicina di Harvard pubblicati in natura.

I risultati dei due studi, entrambi condotti in mouse, indicano che gli acidi biliari promuovono la differenziazione e l'attività di parecchi tipi di celle di T addette all'infiammazione di regolamentazione e collegate alle circostanze infiammatorie intestinali. Egualmente rivelano che i microbi dell'intestino sono critici per la conversione degli acidi biliari in molecole di immune-segnalazione.

Il lavoro suggerisce le vie terapeutiche possibili per la modulazione dell'infiammazione intestinale, un trattamento che è alla base dello sviluppo dei termini autoimmuni quale la malattia di viscere infiammatoria, citato comunemente come IBD.

Il primo studio, piombo entro l'immunologo giugno Huh ed il 27 novembre pubblicato in natura, rivela gli acidi biliari esercita il loro effetto dimodulazione interagendo con le celle immuni nell'intestino. Una volta che gli acidi biliari lasciano la cistifellea e completano i loro dazi didissoluzione, fanno il loro modo giù l'apparato digerente in cui sono modificati nelle molecole immune-regolarici dai batteri dell'intestino. Gli acidi biliari modificati poi attivano la classe due di celle immuni: celle di T regolarici (Tregs) e celle di T dell'assistente dell'effettore, specificamente Th17, ciascuno responsabile della modulazione della risposta immunitaria ponendo freno o promuovendo infiammazione.

In condizioni normali, i livelli di celle proinflammatory Th17 e bilanciamento antinfiammatorio delle cellule di Treg, mantenenti un grado di protezione contro gli agenti patogeni senza causare troppa infiammazione tessuto-offensiva. Queste celle svolgono un ruolo chiave nel contesto dell'infezione intestinale. Le celle Th17 bruciano l'infiammazione per acquietare l'infezione, mentre l'infiammazione del bordo di Tregs la minaccia si è abbassata una volta. Libera, l'attività di Th17 può anche piombo ad infiammazione aberrante che promuove la malattia autoimmune e danneggia l'intestino.

Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno usato non differenziato, o il naïve, celle di T del mouse e li hanno esposti ai vari metaboliti dell'acido biliare uno alla volta. Gli esperimenti hanno indicato che due molecole separate dell'acido biliare hanno esercitato gli effetti differenti sulle celle di T--una molecola ha promosso la differenziazione di Treg, mentre un'altra molecola ha inibito la differenziazione delle cellule Th17. Quando i ricercatori hanno amministrato ogni molecola ai mouse, hanno osservato le celle del Th17 e del Treg degli animali per abbattere e la rosa, di conseguenza. Ulteriormente, i ricercatori hanno trovato che i due sottoprodotti dell'acido biliare sono egualmente presenti in feci umani, compreso i feci della gente con IBD--trovando quello suggerisce che lo stesso meccanismo sia a gioco in esseri umani.

I nostri risultati identificano un meccanismo regolatore importante nell'immunità dell'intestino, indicante che i microbi in nostri intestini possono modificare gli acidi biliari e trasformarli nei regolatori di infiammazione.„

Giugno Huh, assistente universitario di immunologia nell'istituto di Blavatnik al HMS

Se affermato in ulteriori studi, i risultati possono informare lo sviluppo delle terapie della piccolo-molecola che celle Treg e Th17 dell'obiettivo come modo gestire l'infiammazione e trattare le malattie autoimmuni che pregiudicano l'intestino.

Il secondo studio, pubblicato il 25 dicembre in natura e piombo da Dennis Kasper, messo a fuoco su un sottoinsieme di infiammazione-domare le celle di T regolarici, o Tregs, che sorgono nel colon come conseguenza dell'esposizione ai microbi dell'intestino. Al contrario, la maggior parte delle altre celle immuni provengono dal timo.

I bassi livelli di celle di T regolarici coliche (Tregs colico) sono stati collegati allo sviluppo dei termini autoimmuni quali IBD ed il morbo di Crohn.

Gli esperimenti di Kasper dimostrano che i microbi e la dieta dell'intestino funzionano di concerto per modificare gli acidi biliari, che a loro volta pregiudicano i livelli di Tregs colico in mouse. Egualmente indicano che i bassi livelli di celle di Treg incitate da mancanza di acidi biliari o dalla carenza in sensori dell'acido biliare rende ad animali alla la colite infiammatoria di sviluppo incline--una circostanza che imita l'essere umano IBD.

Per verificare l'ipotesi che sventra i batteri convertono gli acidi biliari alimento-derivati prodotti in risposta ad alimento in molecole immuni di segnalazione, i geni diconversione della bile fatti tacere ricercatori in vari microbi dell'intestino e poi mettono sia modificata che i microbi nonmodified in mouse sono cresciuto specialmente per avere budella esenti da germi. Gli animali di cui le budella sono state popolate dai microbi senza geni diconversione della bile hanno avuti considerevolmente livelli più bassi delle celle di Treg. I ricercatori poi hanno alimentato ad animali dei i pasti ricchi di sostanza o l'alimento minimo.

Gli animali con le popolazioni normali del microbo nelle loro budella che stavano ricevendo l'alimento minimo hanno avuti livelli più bassi di Tregs colico e di più bassi livelli dell'acido biliare che i mouse che mangiano l'alimento ricco. Eppure gli animali con le budella esenti da germi che ricevono l'alimento ricco egualmente hanno avuti bassi livelli di celle di Treg--un'individuazione del quale indica che sia i microbi dell'intestino che gli acidi biliari alimento-derivati sono tenuti a modulare i livelli delle cellule immuni.

per provare se gli acidi biliari direttamente sono compresi nel regolamento delle cellule immuni, molecole miste dell'acido biliare dei ricercatori poi le varie con l'acqua potabile degli animali che hanno avuti i bassi livelli delle cellule di Treg e diete minime. Parecchie settimane più successivamente, questi animali hanno avuti un aumento nei livelli di celle dilimitazione di Treg.

Ad una tappa finale, i ricercatori hanno dato a tre gruppi di mouse un composto che induce la colite. Un gruppo è stato alimentato una dieta minima, altri dei pasti ricchi di sostanza ricevuti gruppo e un alimento minimo ricevuto terzo gruppo ed ha bevuto l'acqua completata con le molecole dell'acido biliare. Come previsto, soltanto i mouse hanno alimentato le diete minime non completate da colite sviluppata molecole dell'acido biliare. L'esperimento ha confermato quel gioco degli acidi biliari un ruolo critico nel regolamento di Treg, infiammazione intestinale e la colite rischia.

“I nostri risultati dimostrano un'interazione a tre corsie elegante fra i microbi dell'intestino, acidi biliari ed il sistema immunitario,„ ha detto Kasper, che è professore dell'immunologia nell'istituto di Blavatnik al HMS ed il professore di William Ellery Channing di medicina al HMS e a Brigham ed all'ospedale delle donne. “D'importanza, il nostro lavoro suggerisce che sia plausibile da pensare a sfruttare i batteri sicuri dell'intestino come modo modulare il rischio di malattia.„

Source:
Journal references:

Song, X., et al. (2019) Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1865-0.

Hang, S., et al. (2019) Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1785-z.