Os ácidos de bilis podiam igualmente jogar um papel na imunidade e na inflamação

Poderiam os ácidos de bilis--os sucos dedissolução agitaram para fora pelo fígado e pela vesícula biliar--igualmente jogue um papel na imunidade e na inflamação?

A resposta parece ser sim, de acordo com dois estudos separados da Faculdade de Medicina de Harvard publicados na natureza.

Os resultados dos dois estudos, ambos conduzidos nos ratos, mostram que os ácidos de bilis promovem a diferenciação e a actividade de diversos tipos de pilhas de T envolvidas na inflamação de regulamento e ligadas às circunstâncias inflamatórios intestinais. Igualmente revelam que os micróbios do intestino são críticos para converter ácidos de bilis em moléculas da imune-sinalização.

O trabalho sugere caminhos terapêuticos possíveis para modular a inflamação intestinal, um processo que seja a base da revelação de condições auto-imunes tais como a doença de entranhas inflamatório, referido geralmente como o IBD.

O primeiro estudo, conduzido no imunologista junho Huh e o 27 de novembro publicado na natureza, revela ácidos de bilis exerce seu efeito demodulação interagindo com as pilhas imunes no intestino. Uma vez que os ácidos de bilis saem da vesícula biliar e terminam seus deveres dedissolução, fazem sua maneira abaixo do tracto digestivo onde são alterados em moléculas imune-reguladoras pelas bactérias do intestino. Os ácidos de bilis alterados activam então a classe dois de pilhas imunes: pilhas de T reguladoras (Tregs) e pilhas de T do ajudante do effector, especificamente Th17, cada um responsável para modular a resposta imune limitando ou promovendo a inflamação.

Em condições normais, os níveis das pilhas Th17 proinflammatory e balanço anti-inflamatório das pilhas de Treg, mantendo um grau de protecção contra os micróbios patogénicos sem causar demasiada inflamação tecido-prejudicial. Estas pilhas jogam um papel chave no contexto da infecção intestinal. As pilhas Th17 inflamam a inflamação para conter a infecção, quando inflamação do freio de Tregs uma vez que a ameaça se abrandou. Desenfreado, a actividade de Th17 pode igualmente conduzir à inflamação aberrante que promove a doença auto-imune e danifica o intestino.

Em suas experiências, os pesquisadores usaram não diferenciado, ou o naïve, pilhas de T do rato, e expor os aos vários metabolitos do ácido de bilis um de cada vez. As experiências mostraram que duas moléculas separadas do ácido de bilis exerceram efeitos diferentes em pilhas de T--uma molécula promoveu a diferenciação de Treg, quando uma outra molécula inibiu a diferenciação de pilha Th17. Quando os pesquisadores administraram cada molécula aos ratos, observaram pilhas do Th17 e do Treg dos animais para abater e rosa, em conformidade. Adicionalmente, os pesquisadores encontraram que os dois byproducts do ácido de bilis estão igualmente actuais no tamborete humano, incluindo tamboretes dos povos com IBD--encontrando isso sugere que o mesmo mecanismo esteja no jogo nos seres humanos.

Nossos resultados identificam um mecanismo regulador importante na imunidade do intestino, mostrando que os micróbios em nossos intestinos podem alterar ácidos de bilis e os transformar em reguladores da inflamação.”

Junho Huh, professor adjunto da imunologia no instituto de Blavatnik no HMS

Se afirmado em uns estudos mais adicionais, os resultados podem informar a revelação de terapias da pequeno-molécula que pilhas Treg e Th17 do alvo como uma maneira de controlar a inflamação e tratar as doenças auto-imunes que afetam o intestino.

O segundo estudo, publicado o 25 de dezembro na natureza e conduzido por Dennis Kasper, centrado sobre um subconjunto de inflamação-domesticar as pilhas de T reguladoras, ou o Tregs, que elevaram nos dois pontos em conseqüência da exposição aos micróbios do intestino. Ao contrário, a maioria outras de pilhas imunes originam no thymus.

Os baixos níveis de pilhas de T reguladoras relativas ao cólon (Tregs relativo ao cólon) foram ligados à revelação de condições auto-imunes tais como o IBD e a doença de Crohn.

As experiências de Kasper demonstram que os micróbios e a dieta do intestino trabalham no concerto para alterar os ácidos de bilis, que afectam por sua vez os níveis de Tregs relativo ao cólon nos ratos. Igualmente mostram que os baixos níveis de pilhas de Treg induzidas pela falta de ácidos de bilis ou pela deficiência em sensores do ácido de bilis fazem a animais a colite inflamatório se tornando inclinada--uma circunstância que imite o IBD humano.

Para testar a hipótese que estripa as bactérias convertem os ácidos de bilis alimento-derivados produzidos em resposta ao alimento em moléculas imunes da sinalização, os genes deconversão silenciados pesquisadores da bilis em vários micróbios do intestino e põem então os micróbios alterados e nonmodified nos ratos produzidos especialmente para ter a entranhas germe-livre. Os animais cuja a entranhas foi povoada por micróbios sem os genes deconversão da bilis tiveram notàvel níveis inferiores de pilhas de Treg. Os pesquisadores alimentaram então a animais refeições nutriente-ricas ou o alimento mínimo.

Os animais com populações normais do micróbio em sua entranhas que recebia o alimento mínimo tiveram níveis inferiores de Tregs relativo ao cólon e de uns mais baixos níveis do ácido de bilis do que os ratos que comem o alimento rico. Contudo os animais com a entranhas germe-livre que recebe o alimento rico igualmente tiveram baixos níveis de pilhas de Treg--encontrar qual mostra que os micróbios do intestino e os ácidos de bilis alimento-derivados estão exigidos modular níveis da pilha imune.

Para testar se os ácidos de bilis estão envolvidos directamente no regulamento da pilha imune, os pesquisadores misturaram então várias moléculas do ácido de bilis com a água potável dos animais que tiveram baixos níveis da pilha de Treg e dietas mínimas. Diversas semanas mais tarde, estes animais tiveram um aumento nos níveis de pilhas delimitação de Treg.

Em um passo final, os pesquisadores deram a três grupos de ratos um composto que induzisse a colite. Um grupo foi alimentado uma dieta mínima, umas outras refeições nutriente-ricas recebidas grupo e um alimento mínimo recebido terceiro grupo e bebeu a água suplementada com as moléculas do ácido de bilis. Como esperado, somente os ratos alimentaram as dietas mínimas não suplementadas pela colite desenvolvida moléculas do ácido de bilis. A experiência confirmou esse jogo dos ácidos de bilis um papel crítico no regulamento de Treg, inflamação intestinal e a colite arrisca.

“Nossos resultados demonstram uma interacção tripartido elegante entre micróbios do intestino, ácidos de bilis e o sistema imunitário,” disse Kasper, que é professor da imunologia no instituto de Blavatnik no HMS e o professor de William Ellery Channing de medicina no HMS e no Brigham e no hospital das mulheres. “Importante, nosso trabalho sugere que seja plausível pensar de aproveitar determinadas bactérias do intestino como uma maneira de modular o risco da doença.”

Source:
Journal references:

Song, X., et al. (2019) Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1865-0.

Hang, S., et al. (2019) Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1785-z.