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L'étude de crabot propose qu'AAV dans la thérapie génique pourrait inciter le cancer

Un état récent sur les résultats d'une étude de dix ans de thérapie génique chez les crabots, qui a été présentée le 9 décembre 2019, à la société américaine du contact d'hématologie (FRÊNE) à Orlando, la Floride, a remué les vieilles craintes qu'à l'aide d'un virus pour insérer les gènes thérapeutiques dans le génome humain, les scientifiques peuvent par mégarde pousser des boutons de cancer dans les cellules traitées.

AAVCrédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

La thérapie génique a toujours été le Saint Graal de médicament quand il s'agit de conditions qui sont provoquées par des gènes défectueux. Récent, l'utilisation d'un virus adeno-associé appelé de virus inoffensif (AAV), qui est capable d'infecter des cellules humaines sans aucun mauvais effect apparent, l'a facilité pour introduire des séquences visées d'ADN correctif dans une cellule défectueuse pour réparer un gène.

L'ADN inséré a formé une boucle appelée un épisome qui a flotté librement dans le noyau plutôt que devenant une partie structurelle du chromosome d'hôte.

Pourquoi AAV est exigé

Pour la thérapie génique, le gène de rechange doit être injecté dans la cellule cible ainsi ce peut devenir une partie de sa base de données génétique. Les expériences tôt sur la thérapie génique ont employé un vecteur viral ; il infecté la cellule cible et inséré ainsi la totalité de son génome dans les chromosomes de cellule hôte. Cependant, quand ceci s'est avérée pour avoir des tumeurs induites dans quelques enfants, cette approche a été arrêtée.

C'est pourquoi l'AAV a fait appel aux chercheurs génétiques, et ce vecteur a été derrière beaucoup de thérapies géniques nouvelles introduites récent. Par exemple, en 2019, les États-Unis Food and Drug Administration ont reconnu une thérapie génique pour l'amyotrophie spinale, un état neurologique héréditaire qui détruit éventuellement la personne.

Un autre de ce genre traitement est conçu pour traiter l'hémophilie B dans laquelle la personne a une anomalie du gène qui évite la production d'un facteur de coagulation essentiel. Ce traitement vise à insérer un gène thérapeutique dans le foie au moyen d'infection soignée-AAV des cellules de foie, rendant le foie capable de produire la protéine manquante. Il est rainé pour approbation en 2020.

Actuel, des gènes cibles sont souvent injectés dans une version modifiée de l'AAV, qui est employé pendant qu'un ferry ou un vecteur pour entrer le gène dans la cellule d'une manière dont s'assurera il reste intact. L'utilisation de l'AAV a été justifiée par des observations précédentes qu'elle comporte à peine jamais son propre génome aux chromosomes d'hôte, réduisant à un minimum le risque qu'elle pourrait introduire des mutations de cancérigène. L'étude neuve prouve que ceci pourrait en effet se produire.

L'étude

Crabots impliqués d'étude les neuf avec l'hémophilie A, provoquée par le déficit génétique du facteur de coagulation essentiel Factor appelé VIII, qui a été traité par thérapie génique. Le virus d'AAV a inséré le gène thérapeutique avec succès. Les crabots ont été sacrifiés une fois que l'expérience finie après qu'un suivi de jusqu'à 10 ans, et 6 des foies aient été examinés.

Les découvertes

Sept des neuf crabots qui avaient reçu le gène de rechange ont montré une augmentation stable au niveau du facteur VIII dans 7 des animaux. Chez les deux autres crabots, l'augmentation prolongée pour se produire après une période d'environ trois ans, et éventuellement, ces crabots a eu une augmentation quadruple dans le facteur VIII vers la fin de 7-8 ans.

Les scientifiques ont constaté que dans chacun des 6 des foies examinés après que l'expérience finie, l'ADN introduit par le vecteur d'AAV se soit insérée dans le génome du crabot aux lieux multiples. Dans certains cas, c'était le gène du facteur VIII, mais dans beaucoup plus, c'était une partie d'une séquence de réglementation qui a été comportée de mode tachetée en travers des chromosomes de crabot. Avec certaines de ces derniers, les éclats de réglementation ont été dangereusement plac près des gènes qui règlent la croissance des cellules.

En d'autres termes, le vecteur viral injectait en effet le gène modifié dans les chromosomes de la cellule hôte. Quelques mises en place se sont produites aux sites critiques où l'accroissement des cellules a été réglé. Comme résultat, il est possible qu'il pourrait nuire les gènes de réglementation de croissance des cellules normale pour diriger la cellule dans un phénotype cancéreux, où la croissance des cellules et la prolifération non-réglées se produit pour former une tumeur.

Les chercheurs ont également constaté qu'il y avait des blocs des cellules dérivées d'une cellule infectée unique à certaines places dans le foie, toute l'apparence les mêmes mises en place du matériel génétique. Ceci prouve que la division cellulaire s'est produite en ces cellules à un niveau supérieur qu'en d'autres cellules.

Ils soupçonnent que ceci pourrait avoir été le résultat de l'activation d'accroissement par les gènes de réglementation insérés, bien qu'ils doivent effectuer plus de travail pour le prouver. Ceci expliquerait pourquoi les clones des cellules modifiées se sont produits, et pourquoi les niveaux du facteur VIII ont monté tellement nettement chez 2 crabots.

Implications

La conclusion de courant a été prévue il y a presque pendant deux décennies, depuis qu'on l'a constaté que les souris nouveau-nées injectées avec des doses élevées d'AAV ont montré sa pièce étant de génome de leurs propres moyens, et entraînant le cancer de foie. Le fait que les souris nouveau-nées ne sont pas physiologique comparables aux êtres humains adultes a apaisé de telles craintes pendant un moment. Cependant, l'étude neuve indique des découvertes des crabots adultes plus anciens et plus grands traités avec la thérapie génique AAV-livrée.

La communauté scientifique est divisée dans sa réaction. Quelques scientifiques qui ont participé au premier essai de thérapie génique couronné de succès pour l'hémophilie B disent que les découvertes n'étaient pas inattendues : le niveau de l'intégration de l'ADN introduit était bas, les foies ont semblé apparent sains et fonctionnels, et les niveaux du facteur VIII sont demeurés continuels.

L'intégration est, en fait, une bonne chose parce qu'elle s'assure que l'ADN inséré réussira vers le bas par des rétablissements des cellules, et le patient continuera, pour cette raison, à montrer les bienfaits depuis de nombreuses années. D'autre part, un épisome ne participe pas à la duplication normale de l'ADN qui se produit quand une cellule se divise, et réussira, pour cette raison, vers le bas seulement à une des cellules de descendant formées. Comme résultat, il pourrait être détruit au fil du temps, et ses effets pourraient n'être plus vus.

Mais d'autres scientifiques indiquent la tendance connue des cellules d'acquérir des mutations. Ils demandent, ce qui si ces clones des cellules mutées obtiennent une autre mutation qui pilote l'accroissement ? Ils provoqueraient alors des tumeurs dans les tissus traités avec de telles demandes de règlement d'AAV.

L'à emporter

L'étude actuelle indique ainsi la nécessité de rechercher des signes que ceci se produit dans d'autres études de crabot effectuées sur le long terme, et dans les biopsies programmées des patients de l'hémophilie B soignés avec la thérapie génique à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas. Les scientifiques comme Lillicrap vérifient déjà cette possibilité chez leurs propres animaux d'expérience.

La recommandation principale qu'ils émettent est que le protocole actuel de FDA exigeant une période de cinq ans d'examen critique pour le cancer de foie pour tous les gens qui ont reçu les gènes AAV-dirigés est insuffisant à la lumière de cette preuve neuve : au lieu de cela, ils doivent être continués beaucoup plus longtemps.

Sources

Kaiser, J. (2020). Le virus utilisé dans les thérapies géniques peut poser le risque de cancer, signes d'étude de crabot. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/virus-used-gene-therapies-may-pose-cancer-risk-dog-study-hints

Source:

Kaiser, J. (2020). Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints. DOI: doi:10.1126/science.aba7696

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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