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Lo studio del cane suggerisce che AAV nella terapia genica potrebbe indurre il cancro

Un rapporto recente sui risultati di uno studio di dieci anni di terapia genica in cani, che è stato presentato il 9 dicembre 2019, alla società americana della riunione dell'ematologia (CENERE) a Orlando, Florida, ha mescolato sui vecchi timori che usando un virus per inserire i geni terapeutici nel genoma umano, gli scienziati possono involontariamente spingere i bottoni del cancro nelle celle curate.

AAVCredito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

La terapia genica è stata sempre il sacro Graal di medicina quando si tratta delle circostanze che sono causate dai geni difettosi. Recentemente, l'uso di un virus inoffensivo ha chiamato il virus adeno-associato (AAV), che è capace di infezione delle cellule umane senza alcuni cattivi effetti evidenti, lo ha reso più facile introdurre le sequenze mirate a di DNA correttivo in una cella difettosa per riparare un gene.

Il DNA inserito ha formato un ciclo chiamato un episoma che ha fluttuato liberamente all'interno del nucleo piuttosto che trasformandosi in una parte strutturale del cromosoma ospite.

Perché AAV è richiesto

Per terapia genica, il gene della sostituzione deve essere iniettato nella cellula bersaglio in modo da può trasformarsi in in parte del suo database genetico. Gli esperimenti iniziali su terapia genica hanno usato un vettore virale; ha infettato la cellula bersaglio e così ha inserito il tutto del suo genoma nei cromosomi della cellula ospite. Tuttavia, quando questo è stato trovato per avere tumori indotti in alcuni bambini, questo approccio è stato fermato.

Ecco perché il AAV ha fatto appello a ai ricercatori genetici e questo vettore è stato dietro molte terapie geniche innovarici introdotte recentemente. Per esempio, nel 2019, gli Stati Uniti Food and Drug Administration hanno approvato una terapia genica per atrofia muscolare spinale, uno stato neurologico ereditario che finalmente uccide la persona.

Un'altra tale terapia è destinata per trattare l'emofilia B in cui la persona ha un difetto di gene che impedisce la produzione di un fattore di coagulazione essenziale. Questa terapia mira ad inserire un gene terapeutico nel fegato per mezzo di infezione curata-AAV delle celle di fegato, rendente il fegato capace della produzione della proteina mancante. È scanalata per approvazione nel 2020.

Corrente, i geni dell'obiettivo sono iniettati spesso in una versione modificata del AAV, che è usato mentre un traghetto o un vettore per entrare il gene nella cella in un modo che assicurerà rimane intatto. L'uso del AAV è stato giustificato tramite le osservazioni precedenti che comprende appena mai il suo proprio genoma nei cromosomi ospite, minimizzanti il rischio che potrebbe introdurre le mutazioni cancerogene. Il nuovo studio indica che questo potrebbe effettivamente accadere.

Lo studio

Lo studio ha compreso nove cani con emofilia A, causata dalla carenza genetica del fattore di coagulazione cruciale chiamato Factor VIII, che è stato curato tramite terapia genica. Il virus di AAV ha inserito con successo il gene terapeutico. I cani sono stati sacrificati una volta che l'esperimento cessato dopo che seguito di fino a 10 anni e 6 dei fegati sono stati esaminati.

I risultati

Sette dei nove cani che avevano ricevuto il gene della sostituzione hanno mostrato un aumento stabile nel livello di fattore VIII in 7 degli animali. Negli altri due cani, l'aumento ha continuato ad accadere dopo un periodo di circa tre anni e finalmente, questi cani hanno avuti un aumento quadruplo nel fattore VIII per la fine di 7-8 anni.

Gli scienziati hanno trovato che in tutti e 6 le dei fegati esaminati dopo che l'esperimento cessato, il DNA presentato dal vettore di AAV si era inserito nel genoma del cane ai luoghi multipli. In alcuni casi, era il gene di fattore VIII, ma in molto, era una parte di una sequenza regolatrice che è stata compresa di modo chiazzato attraverso i cromosomi del cane. Con alcuni di questi, i frammenti regolatori sono stati posizionati pericoloso vicino ai geni che gestiscono la crescita delle cellule.

Cioè il vettore virale effettivamente stava iniettando il gene modificato nei cromosomi della cellula ospite. Alcune inserzioni si sono presentate ai siti critici in cui la crescita delle cellule è stata regolamentata. Di conseguenza, è possibile che potrebbe interferire con i geni regolatori della crescita normale delle cellule per fornire di punta la cella in un fenotipo cancerogeno, dove la crescita e la proliferazione non regolamentate delle cellule accade per formare un tumore.

I ricercatori egualmente hanno trovato che c'erano mucchi di celle derivate da una singola cella infettata a determinati posti all'interno del fegato, tutta la rappresentazione le stesse inserzioni di materiale genetico. Ciò indica che la divisione cellulare si è presentata in queste celle ad un'più alta tariffa che in altre celle.

Sospettano che questo potrebbe essere il risultato dell'attivazione della crescita dai geni regolatori inseriti, sebbene debbano fare più lavoro per provarlo. Ciò spiegherebbe perché i cloni delle celle modificate hanno accaduto e perché i livelli di fattore VIII sono aumentato così contrassegnato in 2 cani.

Implicazioni

L'individuazione della corrente è stata preveduta quasi due decadi fa, da quando è stato trovato che i mouse neonati iniettati con le dosi elevate di AAV hanno mostrato la sua parte diventante del genoma dei loro propri e causando il cancro di fegato. Il fatto che i mouse neonati non sono fisiologicamente comparabili agli esseri umani adulti ha cullato tali timori per un po'. Tuttavia, il nuovo studio riferisce i risultati dai più vecchi, più grandi cani adulti trattati con terapia genica AAV-consegnata.

La comunità scientifica è divisa nella sua risposta. Alcuni scienziati che hanno partecipato alla prima riuscita prova di terapia genica per emofilia B dicono che i risultati non erano inattesi: il livello di integrazione del DNA presentato era basso, i fegati sono sembrato apparentemente sani e funzionali ed i livelli di fattore VIII sono rimanere costanti.

L'integrazione è, infatti, una buona cosa perché assicura che il DNA inserito passi giù attraverso le generazioni di celle ed il paziente, quindi, continuerà a mostrare per molti anni gli effetti benefici. D'altra parte, un episoma non partecipa alla duplicazione normale di DNA che accade quando una cella si divide e, quindi, passerà giù a soltanto una delle cellule figlie formate. Di conseguenza, potrebbe essere perso col passare del tempo ed i sui effetti potrebbero più non essere veduti.

Ma altri scienziati indicano la tendenza conosciuta delle celle ad acquistare le mutazioni. Chiedono, che cosa se questi cloni delle celle mutate ottengono un'altra mutazione quella determinano la crescita? Poi provocherebbero i tumori nei tessuti trattati con tali trattamenti di AAV.

Il netto

Lo studio corrente indica così la necessità di cercare i segni che questo sta accadendo in altri studi del cane effettuati nel lungo termine e nelle biopsie prevedute dai pazienti di emofilia B curati con terapia genica all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude. Gli scienziati come Lillicrap già stanno studiando questa possibilità nei loro propri animali da laboratorio.

La raccomandazione che chiave fanno è che il protocollo corrente di FDA che affida un periodo in mandato quinquennale della selezione per il cancro di fegato per tutta la gente che ha ricevuto i geni AAV-vectored è insufficiente alla luce di questa nuova prova: invece, devono essere continuati molto più lungamente.

Sorgenti

Kaiser, J. (2020). Il virus utilizzato nelle terapie geniche può comportare il rischio del cancro, suggerimenti di studio del cane. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/virus-used-gene-therapies-may-pose-cancer-risk-dog-study-hints

Source:

Kaiser, J. (2020). Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints. DOI: doi:10.1126/science.aba7696

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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