O estudo do cão sugere que AAV na terapia genética poderia induzir o cancro

Um relatório recente nos resultados de um estudo de uma terapia genética de 10 anos nos cães, que fosse apresentado o 9 de dezembro de 2019, na sociedade americana da reunião da hematologia (CINZA) em Orlando, Florida, agitou acima os medos velhos que usando um vírus para introduzir genes terapêuticos no genoma humano, os cientistas podem inadvertidamente empurrar botões do cancro nas pilhas tratadas.

AAVCrédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

A terapia genética foi sempre o Santo Graal da medicina quando se trata das circunstâncias que são causadas por genes defeituosos. Recentemente, o uso de um vírus inofensivo chamou o vírus adeno-associado (AAV), que é capaz de contaminar pilhas humanas sem nenhuns efeitos daninhos aparentes, facilitou introduzir seqüências visadas do ADN correctivo em uma pilha defeituosa para reparar um gene.

O ADN introduzido formou um laço chamado um episome que flutuasse livre dentro do núcleo um pouco do que se transformando uma parte estrutural do cromossoma do anfitrião.

Porque AAV é exigido

Para a terapia genética, o gene da substituição precisa de ser injectado na pilha de alvo assim que pode transformar-se parte de sua base de dados genética. As experiências adiantadas na terapia genética usaram um vector viral; contaminou a pilha de alvo e introduziu assim o todo de seu genoma nos cromossomas da pilha de anfitrião. Contudo, quando esta foi encontrada para ter tumores induzidos em algumas crianças, esta aproximação foi parada.

Eis porque o AAV apelou aos pesquisadores genéticos, e este vector foi atrás de muitas terapias genéticas novas introduzidas recentemente. Por exemplo, em 2019, os E.U. Food and Drug Administration aprovaram uma terapia genética para a atrofia muscular espinal, uma condição neurológica hereditária que matasse eventualmente o indivíduo.

Uma outra tal terapia é projectada tratar a hemofilia B em que a pessoa tem um defeito de gene que impeça a produção de um factor de coagulação essencial. Esta terapia aponta introduzir um gene terapêutico no fígado por meio da infecção medicada-AAV de pilhas de fígado, fazendo o fígado capaz de produzir a proteína faltante. É entalhada para a aprovação em 2020.

Actualmente, os genes do alvo são injectados frequentemente em uma versão alterada do AAV, que está usado enquanto uma balsa ou um vector para obter o gene na pilha em uma maneira que assegure ele permanecem intacto. O uso do AAV foi justificado por observações precedentes que incorpora mal nunca seu próprio genoma nos cromossomas do anfitrião, minimizando o risco que poderia introduzir mutações cancerígenas. O estudo novo mostra que este pôde certamente acontecer.

O estudo

O estudo envolveu nove cães com a hemofilia A, causada pela deficiência genética do factor de coagulação crucial chamado Factor VIII, que foi tratado pela terapia genética. O vírus de AAV introduziu o gene terapêutico com sucesso. Os cães foram sacrificados uma vez que a experiência terminada depois que uma continuação de até 10 anos, e 6 dos fígados foram examinados.

Os resultados

Sete dos nove cães que tinham recebido o gene da substituição mostraram um aumento estável no nível do factor VIII em 7 dos animais. Em outros dois cães, o aumento continuou a ocorrer após um período de aproximadamente três anos, e eventualmente, estes cães tiveram quatro vezes mais uma elevação no factor VIII para o fim de 7-8 anos.

Os cientistas encontraram que em todos os 6 dos fígados examinados depois que a experiência terminada, o ADN introduzido pelo vector de AAV se tinha introduzido no genoma do cão em locus múltiplos. Em alguns casos, era o gene do factor VIII, mas em muito mais, era uma parte de uma seqüência reguladora que fosse incorporada na forma manchado através dos cromossomas do cão. Com o alguma destes, os fragmentos reguladores foram ficados arriscada perto dos genes que controlam o crescimento da pilha.

Ou seja o vector viral injectava certamente o gene alterado nos cromossomas de pilha de anfitrião. Algumas inserções ocorreram nos locais críticos onde o crescimento da pilha foi regulado. Em conseqüência, é possível que poderia interferir com os genes reguladores do crescimento normal da pilha para derrubar a pilha em um fenótipo cancerígeno, onde o crescimento e a proliferação não-regulados da pilha ocorram para formar um tumor.

Os pesquisadores igualmente encontraram que havia grupos de pilhas derivadas de uma única pilha contaminada em determinados lugares dentro do fígado, toda a exibição as mesmas inserções do material genético. Isto mostra que a divisão de pilha ocorreu nestas pilhas em uma taxa mais alta do que em outras pilhas.

Suspeitam que este poderia ter sido o resultado da activação do crescimento pelos genes reguladores introduzidos, embora precisarão de fazer mais trabalho para o provar. Isto explicaria porque os clone de pilhas alteradas ocorreram, e porque os níveis do factor VIII aumentaram tão marcada em 2 cães.

Implicações

Encontrar da corrente foi previsto quase duas décadas há, depois que se encontrou que os ratos recém-nascidos injetados com doses altas de AAV mostraram sua peça se tornando do genoma do seus próprios, e causando o cancro do fígado. O facto de que os ratos recém-nascidos não são physiologically comparáveis aos seres humanos adultos tranquilizou tais medos por um tempo. Contudo, o estudo novo relata resultados de uns cães adultos mais velhos, maiores tratados com a terapia genética AAV-entregada.

A comunidade científica é dividida em sua resposta. Alguns cientistas que participaram na primeira experimentação bem sucedida da terapia genética para a hemofilia B dizem que os resultados não eram inesperados: o nível de integração do ADN introduzido era baixo, os fígados pareceram aparentemente saudáveis e funcionais, e os níveis do factor VIII permaneceram constantes.

A integração é, de facto, uma boa coisa porque se assegura de que o ADN introduzido passe para baixo através das gerações de pilhas, e o paciente, continuará conseqüentemente a mostrar por muitos anos os efeitos benéficos. Por outro lado, um episome não participa na duplicação normal do ADN que ocorre quando uma pilha se divide, e, passará conseqüentemente para baixo a somente uma das pilhas de filha formadas. Em conseqüência, poderia ser perdido ao longo do tempo, e seus efeitos poderiam já não ser considerados.

Mas outros cientistas apontam à tendência conhecida das pilhas adquirir mutações. Pedem, o que se estes clone de pilhas transformadas obtêm uma outra mutação que conduza o crescimento? Causariam então tumores nos tecidos tratados com tais tratamentos de AAV.

O neto

O estudo actual aponta assim à necessidade de procurarar por sinais que este está acontecendo em outros estudos do cão realizados a longo prazo, e nas biópsias programadas dos pacientes da hemofilia B tratados com a terapia genética no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude. Os cientistas como Lillicrap já estão investigando esta possibilidade em seus próprios animais experimentais.

A recomendação que chave fazem é que o protocolo actual do FDA que encarrega de um período de cinco anos da selecção para o cancro do fígado para todos os povos que receberam genes AAV-vectored é insuficiente à vista desta evidência nova: em lugar de, precisam de ser continuados muito mais por muito tempo.

Fontes

Kaiser, J. (2020). O vírus usado nas terapias genéticas pode levantar o risco de cancro, sugestões do estudo do cão. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/virus-used-gene-therapies-may-pose-cancer-risk-dog-study-hints

Source:

Kaiser, J. (2020). Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints. DOI: doi:10.1126/science.aba7696

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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