El estudio del perro sugiere que AAV en terapia génica podría inducir el cáncer

Un parte reciente sobre los resultados de un estudio de diez años de la terapia génica en perros, que fue presentado el 9 de diciembre de 2019, en la sociedad americana de la reunión de la hematología (CENIZA) en Orlando, la Florida, ha suscitado los viejos miedos que usando un virus para insertar genes terapéuticos en el genoma humano, los científicos pueden inadvertidamente activar los botones del cáncer en las células tratadas.

AAVHaber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

La terapia génica ha sido siempre el santo grial de remedio cuando se trata de las condiciones que son causadas por los genes defectuosos. Recientemente, el uso de un virus inofensivo llamó el virus adeno-asociado (AAV), que es capaz de infectar las células humanas sin ningunos mal efectos evidentes, ha hecho más fácil introducir series apuntadas de la DNA correctiva en una célula defectuosa para reparar un gen.

La DNA insertada formó un rizo llamado un episoma que conectó libremente dentro del núcleo bastante que convirtiéndose en una parte estructural del cromosoma del ordenador principal.

Porqué se requiere AAV

Para la terapia génica, el gen del repuesto necesita ser inyectado en la célula de objetivo así que puede convertirse en parte de su base de datos genética. Los experimentos tempranos en terapia génica utilizaron un vector viral; infectó la célula de objetivo e insertó así el conjunto de su genoma en los cromosomas de la célula huesped. Sin embargo, cuando ésta fue encontrada para tener tumores inducidos en algunos niños, esta aproximación fue parada.

Esta es la razón por la cual el AAV apeló a los investigadores genéticos, y este vector ha estado detrás de muchas terapias génicas nuevas introducidas recientemente. Por ejemplo, en 2019, los E.E.U.U. Food and Drug Administration aprobaron una terapia génica para la atrofia muscular espinal, una condición neurológica hereditaria que mata eventual al individuo.

Otra tal terapia se diseña para tratar la hemofilia B en la cual la persona tiene un defecto de gen que prevenga la producción de un factor de coagulación esencial. Esta terapia apunta insertar un gen terapéutico en el hígado mediante la infección cuidada-AAV de las células de hígado, haciendo el hígado capaz de producir la proteína faltante. Se ranura para la aprobación en 2020.

Actualmente, los genes del objetivo se inyectan a menudo en una versión modificada del AAV, se utiliza que mientras que permanece un transbordador o un vector para conseguir el gen en la célula de una manera que se asegure él intacto. El uso del AAV fue alineado por observaciones anteriores que incorpora apenas nunca su propio genoma en los cromosomas del ordenador principal, disminuyendo el riesgo que podría introducir mutaciones cancerígenas. El nuevo estudio muestra que éste pudo suceso de hecho.

El estudio

El estudio implicó nueve perros con la hemofilia A, causada por la deficiencia genética del factor de coagulación crucial llamado Factor VIII, que fue tratado por la terapia génica. El virus de AAV insertó el gen terapéutico con éxito. Los perros fueron sacrificados una vez que el experimento terminado después de que una continuación de hasta 10 años, y 6 de los hígados fueran examinados.

Las conclusión

Siete de los nueve perros que habían recibido el gen del repuesto mostraron un aumento estable en el nivel del factor VIII en 7 de los animales. En los otros dos perros, el aumento continuó ocurrir después de un período de cerca de tres años, y eventual, estos perros tenían una subida cuádruple en el factor VIII antes de fin de 7-8 años.

Los científicos encontraron que en los 6 de los hígados examinados después de que el experimento terminado, la DNA introducida por el vector de AAV se hubiera insertado en el genoma del perro en los lugares geométricos múltiples. En algunos casos, era el gen del factor VIII, pero en mucho más, era una parte de una serie reguladora que fue incorporada en la moda irregular a través de los cromosomas del perro. Con algunos de éstos, los fragmentos reguladores fueron establecidos peligrosamente cerca de los genes que controlan incremento de la célula.

Es decir el vector viral inyectaba de hecho el gen modificado en los cromosomas de la célula huesped. Algunas inserciones ocurrieron en los sitios críticos en donde el incremento de la célula fue regulado. Como consecuencia, es posible que podría interferir con los genes reguladores del incremento normal de la célula para inclinar la célula en un fenotipo cacerígeno, donde el incremento y la proliferación no-regulados de la célula ocurre para formar un tumor.

Los investigadores también encontraron que había grupos de células derivadas de una única célula infectada en ciertos lugares dentro del hígado, toda la demostración las mismas inserciones del material genético. Esto muestra que la división celular ocurrió en estas células a un régimen más alto que en otras células.

Sospechan que éste habría podido ser el resultado de la activación del incremento por los genes reguladores insertados, aunque necesitarán hacer más trabajo para probarlo. Esto explicaría porqué ocurrieron las copias de células modificadas, y porqué los niveles del factor VIII subieron tan marcado en 2 perros.

Implicaciones

El encontrar de la corriente fue predicho hace casi dos décadas, desde entonces fuera encontrado que los ratones recién nacidos inyectados con las altas dosis de AAV mostraron su pieza que se convertía del genoma sus los propio, y causando el cáncer de hígado. El hecho de que los ratones recién nacidos no sean fisiológico comparables a los seres humanos adultos calmó tales miedos durante algún tiempo. Sin embargo, el nuevo estudio denuncia conclusión de perros adultos más viejos, más grandes tratados con terapia génica AAV-entregada.

Dividen a la comunidad científica en su reacción. Algunos científicos que participaron en la primera juicio acertada de la terapia génica para la hemofilia B dicen que las conclusión no eran inesperadas: el nivel de integración de la DNA introducida era inferior, los hígados parecían al parecer sanos y funcionales, y los niveles del factor VIII seguían siendo constantes.

La integración es, de hecho, una buena cosa porque se asegura de que la DNA insertada pase hacia abajo a través de las generaciones de células, y el paciente, por lo tanto, continuará mostrar los efectos beneficiosos durante muchos años. Por otra parte, un episoma no participa en la duplicación normal de la DNA que ocurre cuando una célula divide, y, por lo tanto, pasará hacia abajo a solamente una de las células de hija formadas. Como consecuencia, podría ser perdido en un cierto plazo, y sus efectos podrían ser considerados no más.

Pero otros científicos apuntan a la tendencia sabida de células de detectar mutaciones. ¿Piden, qué si estas copias de células transformadas consiguen otra mutación que impulse incremento? Entonces darían lugar a tumores en los tejidos tratados con tales tratamientos de AAV.

El para llevar

El estudio actual apunta así a la necesidad de explorar para los signos que éste está suceso en otros estudios del perro realizados en el largo plazo, y en las biopsias programadas de los pacientes de la hemofilia B tratados con terapia génica en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude. Los científicos como Lillicrap están investigando ya esta posibilidad en sus propios animales de experimento.

La recomendación dominante que hacen es que el protocolo actual del FDA que asigna un período de cinco años de la investigación por mandato para el cáncer de hígado para toda la gente que ha recibido genes AAV-vectored es escaso teniendo en cuenta estas nuevas pruebas: en lugar, necesitan ser seguidos mucho más de largo.

Fuentes

Kaiser, J. (2020). El virus usado en terapias génicas puede plantear el riesgo de cáncer, indirectas del estudio del perro. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/virus-used-gene-therapies-may-pose-cancer-risk-dog-study-hints

Source:

Kaiser, J. (2020). Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints. DOI: doi:10.1126/science.aba7696

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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