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L'étude montre l'approche neuve potentielle à traiter deux sous-types courants de lymphome

Une étude au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas a expliqué une approche neuve potentielle à traiter deux des sous-types les plus courants de lymphome par la manipulation des programmes moléculaires réglés par la protéine obligatoire d'élément de camp-réaction (CREBBP). Des mutations de CREBBP sont fréquemment trouvées dans le lymphome folliculaire et les grands lymphomes diffus de cellules (DLBCL), et permettent aux cellules malignes de se cacher du système immunitaire.

Les résultats d'étude étaient publiés dans la question en ligne du 8 janvier de la découverte de cancer. les chercheurs de Co-fil, le vert de Michael, le Ph.D., le professeur adjoint du lymphome et le myélome à DM Anderson et Ari Melnick, M.D., de Faculté de Médecine de Weill Cornell, rapporté sur la façon dont l'inhibition d'une déacétylase appelée 3 (HDAC3) d'histone de protéine remet des programmes immunisés détruits en raison des mutations de CREBBP, préparant le terrain pour l'immunothérapie potentielle s'approche pour les formes courantes du lymphome non Hodgkinien.

CREBBP est le deuxième gène de chromatine-modification fréquemment muté dans le lymphome folliculaire et le DLBCL. Il code une protéine qui modifie l'activité des gènes en modifiant les protéines d'histone autour dont l'ADN est enroulé.

Les mutations de CREBBP sont hautement récurrentes dans des lymphomes de lymphocyte B et inactivez son domaine d'acétyltransférase (HAT) d'histone ou tronquez la protéine. Nous avons prouvé que ces deux classes des mutations fournissent différents degrés de perturbation de l'epigenome, avec des mutations de CHAPEAU étant plus sévères et associées au résultat clinique inférieur. »

Michael verdissent, Ph.D., professeur adjoint de lymphome et myélome à DM Anderson

La retouche du gène CRISPR/Cas9 des lignées cellulaires et en employant des modèles de souris, l'équipe de recherche a également prouvé que les inhibiteurs sélectifs HDAC3 renversent la programmation épigénétique anormale provoquée par CREBBP ayant pour résultat l'inhibition d'accroissement des cellules de lymphome et la réfection du contrôle immunisé.

« Notre étude a caractérisé les conséquences moléculaires des mutations de CREBBP et a recensé les voies cellulaires principales amorties en raison de l'activité HDAC3 sans rencontrer de résistance, » a dit le vert. « Nous avons expliqué comment l'inhibition de HDAC3 remet ces voies, supprimant l'accroissement et la plupart des cellules de T en critique de activation pour identifier et détruire des cellules de lymphome. »

Les inhibiteurs HDAC3 semblent affecter l'expression de la classe moléculaire d'histocompatibilité principale II (classe de MHC II), les molécules, qui sont des protéines de présentation des antigènes essentielles pour commencer des réactions immunitaires adaptatives.

« La fréquence de la perte de la classe II de MHC dans DLBCL dépasse la fréquence des mutations de CREBBP dans cette maladie par les mécanismes inconnus, » a dit le vert. « La capacité de l'inhibition HDAC3 d'induire l'expression de la classe II de MHC peut avoir des implications potentiellement grandes pour l'immunothérapie. Nous croyons que l'inhibition de HDAC3 représente un traitement immunisé-épigénétique basé sur mécanisme nouveau pour des lymphomes de mutant de CREBBP-. »

Source:
Journal reference:

Mondello, P., et al. (2020 ) Selective inhibition of HDAC3 targets synthetic vulnerabilities and activates immune surveillance in lymphoma. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0116.