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Lo studio mostra il nuovo approccio potenziale a trattare due sottotipi comuni di linfoma

Uno studio al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas ha dimostrato un nuovo approccio potenziale a trattare due dei sottotipi più comuni di linfoma con manipolazione dei programmi molecolari gestiti dalla proteina obbligatoria dell'elemento di campo-risposta (CREBBP). Le mutazioni di CREBBP sono trovate frequentemente nel linfoma follicolare e nei grandi linfomi diffusi delle cellule (DLBCL) e che permettono che le celle maligne si nascondano dal sistema immunitario.

I risultati di studio sono stati pubblicati nell'emissione online dell'8 gennaio della scoperta del Cancro. i ricercatori, Michael Green, il Ph.D., l'assistente universitario di linfoma & il mieloma del Co-cavo al MD Anderson e Ari Melnick, M.D., della facoltà di medicina di Weill Cornell, riferito su come l'inibizione di proteina ha chiamato il deacetylase dell'istone 3 programmi immuni di restores (HDAC3) perso come conseguenza delle mutazioni di CREBBP, aprendo la strada per immunoterapia potenziale si avvicina a per i moduli comuni di linfoma non Hodgkin.

CREBBP è il secondo gene dimodificazione frequentemente mutato in entrambi linfoma follicolare e DLBCL. Codifica una proteina che altera l'attività dei geni modificando le proteine dell'istone intorno a cui il DNA è avvolto.

Le mutazioni di CREBBP sono altamente ricorrenti nei linfomi del linfocita B ed inattivi il suo dominio dell'acetiltransferasi (HAT) dell'istone o tronchi la proteina. Abbiamo indicato che queste due classi di mutazioni rendono i gradi differenti di rottura del epigenome, con le mutazioni del CAPPELLO che sono più severe ed associate con risultato clinico inferiore.„

Michael Green, Ph.D., assistente universitario di linfoma & mieloma al MD Anderson

Through modificare del gene CRISPR/Cas9 delle linee cellulari ed usando i modelli del mouse, il gruppo di ricerca egualmente ha indicato che gli inibitori selettivi HDAC3 invertono la programmazione epigenetica aberrante causata da CREBBP con conseguente inibizione della crescita di celle di linfoma e ripristino di sorveglianza immune.

“Il nostro studio ha caratterizzato le conseguenze molecolari delle mutazioni di CREBBP ed ha identificato le vie cellulari chiave fatte tacere come conseguenza di attività incontrastata HDAC3,„ ha detto il verde. “Abbiamo dimostrato come l'inibizione di HDAC3 ripara queste vie, sopprimendo la crescita e la maggior parte delle celle di T criticamente permettenti per riconoscere ed uccidere le celle di linfoma.„

Gli inibitori HDAC3 sembrano pregiudicare l'espressione della classe molecolare di istocompatibilità principale II (classe di MHC II), molecole, che sono proteine della presentazione di antigene cruciali per l'inizio delle risposte immunitarie adattabili.

“La frequenza di perdita della classe II di MHC in DLBCL supera la frequenza delle mutazioni di CREBBP in questa malattia attraverso i meccanismi sconosciuti,„ ha detto il verde. “La capacità di inibizione HDAC3 di indurre l'espressione della classe II di MHC può avere implicazioni potenzialmente vaste per immunoterapia. Crediamo che l'inibizione di HDAC3 rappresenti ad una terapia immune-epigenetica basata a meccanismo innovatrice per i linfomi del mutante di CREBBP-.„

Source:
Journal reference:

Mondello, P., et al. (2020 ) Selective inhibition of HDAC3 targets synthetic vulnerabilities and activates immune surveillance in lymphoma. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0116.