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El estudio muestra la nueva aproximación potencial a tratar dos subtipos comunes del linfoma

Un estudio en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson demostró una nueva aproximación potencial a tratar dos de los subtipos mas comunes del linfoma con la manipulación de los programas moleculares controlados por la proteína obligatoria del elemento de la campamento-reacción (CREBBP). Las mutaciones de CREBBP se encuentran con frecuencia en linfoma folicular y linfomas grandes difusos del linfocito B (DLBCL), y permiten que las células malas oculten del sistema inmune.

Los resultados del estudio fueron publicados en la aplicación en línea del 8 de enero el descubrimiento del cáncer. los investigadores del Co-guía, el verde de Michael, el Ph.D., el profesor adjunto del linfoma y el mieloma en el Doctor en Medicina Anderson y Ari Melnick, M.D., de la Facultad de Medicina de Weill Cornell, denunciado sobre cómo la inhibición de una proteína llamó deacetylase de la histona 3 programas inmunes de los restores (HDAC3) perdido como resultado de mutaciones de CREBBP, pavimentando la manera para la inmunoterapia potencial se acerca para las formas comunes del linfoma no-Hodgkin.

CREBBP es el segundo gen de cromatina-modificación con frecuencia transformado en ambos linfoma folicular y DLBCL. Codifica una proteína que altere la actividad de genes modificando las proteínas de la histona alrededor de las cuales se envuelve la DNA.

Las mutaciones de CREBBP son altamente periódicas en linfomas del linfocito B y desactive su dominio de la acetiltransferasa (HAT) de la histona o trunque la proteína. Mostramos que estas dos clases de mutaciones rinden diversos grados de desorganización del epigenome, con las mutaciones del SOMBRERO siendo más severas y asociadas con resultado clínico inferior.”

Michael se pone verde, Ph.D., profesor adjunto del linfoma y mieloma en el Doctor en Medicina Anderson

Con corregir del gen CRISPR/Cas9 de variedades de células y usar modelos del ratón, el equipo de investigación también mostró que los inhibidores selectivos HDAC3 invierten la programación epigenética aberrante causada por CREBBP dando por resultado la inhibición del incremento de las células del linfoma y la restauración de la vigilancia inmune.

“Nuestro estudio caracterizó las consecuencias moleculares de las mutaciones de CREBBP y determinó los caminos celulares dominantes impuestos silencio como resultado de la actividad sin oposición HDAC3,” dijo verde. “Demostramos cómo la inhibición de HDAC3 restablece estos caminos, suprimiendo incremento y la mayoría de las células de T crítico que habilitan para reconocer y para matar a las células del linfoma.”

Los inhibidores HDAC3 aparecen afectar a la expresión de la clase molecular de la histocompatibilidad importante II (clase de MHC II), las moléculas, que son proteínas de la presentación de antígeno cruciales para iniciar inmunorespuestas adaptantes.

“La frecuencia de la baja de la clase II de MHC en DLBCL excede la frecuencia de las mutaciones de CREBBP en esta enfermedad a través de mecanismos desconocidos,” dijo verde. “La capacidad de la inhibición HDAC3 de inducir la expresión de la clase II de MHC puede tener implicaciones potencialmente amplias para la inmunoterapia. Creemos que la inhibición de HDAC3 representa una terapia inmune-epigenética mecanismo-basada novela para los linfomas del mutante de CREBBP-.”

Source:
Journal reference:

Mondello, P., et al. (2020 ) Selective inhibition of HDAC3 targets synthetic vulnerabilities and activates immune surveillance in lymphoma. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0116.