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L'étude montre la fonctionnalité supérieure de l'Intestin-Frite de duodénum peuplée avec des organoids

Émulez, l'inc. a annoncé aujourd'hui une étude publiée en collaboration avec l'École de Médecine d'Université John Hopkins, que fonctionnalité supérieure expliquée de l'Intestin-Frite de duodénum peuplée avec des organoids, comparés seuls aux organoids. L'étude, publiée dans le tourillon pair-observé, eLife, a prouvé que l'Intestin-Frite a produit un profil transcriptomic global presque identique comparé au tissu humain de duodénum d'intestin, alors que la signature seuls des organoids a eu des différences important du tissu humain d'intestin. Les auteurs encore prouvé que les similitudes au niveau transcriptomic ont également eu comme conséquence sensiblement plus de fonctionnement physiologique précis de l'Intestin-Frite comparée seuls aux organoids. Ces résultats expliquent le potentiel de l'Intestin-Frite de fournir un système robuste pour recréer exactement les tissus humains d'intestin pour l'évaluation préclinique hautement prévisionnelle et humain-appropriée de médicament, y compris le transport de médicament, le métabolisme, et les interactions de médicament-médicament.

Dans cette recherche, émulez les scientifiques en collaboration avec le scientifique à l'École de Médecine d'Université John Hopkins a déterminé l'Intestin-Frite de duodénum des organoids dérivés des biopsies endoscopiques des donneurs humains d'adulte sain et des cellules endothéliales microvasculaires intestinales humaines primaires dérivés de l'intestin grêle humain. L'Intestin-Frite a recréé la différenciation de fonctionnement et de multilineage de barrage du tissu intestinal humain adulte. L'expression du gène globale a été évaluée par analyse de ARN-ordonnancement et a prouvé que le profil de l'Intestin-Frite et le tissu adulte humain frais d'isolement de duodénum étaient remarquablement assimilés ; en revanche, seuls les organoids du même donneur ont montré des différences important dans l'analyse de ARN-ordonnancement. Supplémentaire, la biologie pour des tambours de chalut de médicament et le médicament métabolisant des enzymes de l'intestin sont demeurés intacts dans l'Intestin-frite de duodénum, qui n'est pas effectivement modélisée avec l'expérimentation animale actuelle due à la nature spécifique à l'espèce de ces tambours de chalut de médicament, de médicament métabolisant des enzymes, et des facteurs les réglant.

Utilisant notre Intestin-Frite, nous pouvons recréer exactement les fonctionnements principaux du duodénum humain. Ces découvertes montrent un circuit vers l'avant à employer un système humain-approprié et plus robuste pour prévoir mieux la pharmacocinétique et l'interaction de médicament-médicament. Aujourd'hui, nous voyons la valeur d'employer notre produit d'Intestin-Frite avec des organoids comme méthode d'essai préclinique de pointe. Promouvez à l'avenir, nous envisagent des applications possibles passionnantes pour que notre Intestin-Frite utilise des cellules d'isolement dans différents patients à employer pour le médicament personnalisé. »

Geraldine A. Hamilton, président et officier scientifique en chef de émulent

Les découvertes du test fonctionnel publié ont expliqué que l'Intestin-Frite de duodénum plus exactement a recréé plusieurs aspects de l'intestin humain, comparés aux organoids ou aux modèles Caco-2, comprenant :

  • Expression des tambours de chalut de médicament. Les niveaux d'expression de plusieurs tambours de chalut importants pour le flux (MDR1, CVRP, MRP2, et MRP3) et la prise (PEPT1, OATP2B1, OCT1, et SLC40A1) étaient assimilés pour l'Intestin-Frite de duodénum et le tissu duodénal frais d'isolement, mais pas dans l'Intestin-Frite Caco-2 précédemment décrite qui a montré la variation importante dans l'expression d'OATPB1 et d'OCT1.
  • Localisation et fonctionnement des tambours de chalut de médicament. Dans - vivo - la localisation appropriée des pompes luminal de flux, MDR1 et BCRP, et la pompe PEPT1 de prise ont été montrés Co-pour distribuer avec le voyou, un détail de borne pour la membrane cellulaire apicale, à la bordure de balai intestinale de cellules dans l'Intestin-Frite de duodénum. L'activité MDR1 a été confirmée en mesurant l'accumulation intracellulaire de la rhodamine 123 en la présence et l'absence MDR1 de l'inhibiteur spécifique, vinblastine, en travers de l'Intestin-Frite de duodénum.
  • potentiel Médicament-assisté de l'expression CYP3A4 et de l'admission. L'Intestin-Frite de duodénum a exprimé le gène CYP3A4 et les taux de protéine à des niveaux sensiblement plus élevés que l'Intestin-Frite de Caco 2, atteignant des niveaux assimilés à cela observé dans le duodénum humain adulte. On a observé l'admission CYP3A4 prévue dans l'Intestin-Frite de duodénum une fois exposée au rifampicin et à la vitamine D3, deux inducteurs CYP3A4 prototypiques. L'Intestin-Frite de Caco 2 a montré l'admission une fois exposée à la vitamine D3 mais pas au rifampicin.

Des résultats d'étude ont été dérivés du contrôle de l'Intestin-Frite de duodénum déterminée de différents donneurs des organoids biopsie-dérivés. La capacité de déterminer l'Intestin-Frite de duodénum composée de cellules d'isolement dans différents patients ouvre la possibilité de médicament personnalisé. Les applications comprennent le contrôle préclinique personnalisé et la pharmacologie clinique personnalisée pour évaluer une gamme des mesures, comprenant : différences interindividuelles dans la destination et les réactions de médicament, études de l'effet des polymorphismes génétiques sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, ainsi que découplage de l'effet des facteurs variés tels que l'âge, le sexe, la condition de la maladie, et le régime sur le métabolisme, le jeu, et la biodisponibilité des médicaments.

Source:
Journal reference:

Kasendra, M., et al. (2020) Duodenum Intestine-Chip for preclinical drug assessment in a human relevant model. eLife. doi.org/10.7554/eLife.50135.