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El estudio muestra las funciones superiores de la Intestino-Viruta del duodeno pobladas con los organoids

Emule, el inc. anunció hoy un estudio publicado en colaboración con la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins, que las funciones superiores demostradas de la Intestino-Viruta del duodeno poblada con los organoids, comparados a los organoids solamente. El estudio, publicado en el gorrón par-revisado, eLife, mostró que la Intestino-Viruta produjo un perfil transcriptomic global casi idéntico comparado al tejido humano del duodeno del intestino, mientras que la firma de los organoids solamente tenía diferencias importantes del tejido humano del intestino. Los autores fomentan mostrado que las semejanzas en el nivel transcriptomic también dieron lugar a significantly more función fisiológica exacta de la Intestino-Viruta comparada a los organoids solamente. Estos resultados demuestran el potencial de la Intestino-Viruta de ofrecer un sistema robusto para reconstruir exacto los tejidos humanos del intestino para la evaluación preclínica altamente profética y humano-relevante de la droga, incluyendo transporte de la droga, metabolismo, y acciones recíprocas de la droga-droga.

En esta investigación, emule a los científicos en colaboración con científico en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins estableció la Intestino-Viruta del duodeno de los organoids derivados de biopsias endoscópicas de donantes humanos adultos sanos y de células endoteliales microvasculares intestinales humanas primarias derivados del intestino delgado humano. La Intestino-Viruta reconstruyó la diferenciación de la función y del multilineage de la barrera del tejido intestinal humano adulto. La expresión génica global fue fijada por análisis de ARN-secuencia y mostró que el perfil de la Intestino-Viruta y el tejido adulto humano recientemente aislado del duodeno eran notable similares; en cambio, los organoids solamente del mismo donante mostraron diferencias importantes en análisis de ARN-secuencia. Además, seguía habiendo la biología para los transportadores de la droga y la droga que metabolizaba las enzimas del intestino intacto en la Intestino-viruta del duodeno, que no se modela efectivo con los ensayos con animales actuales debido a la naturaleza propia de cada especie de estos transportadores de la droga, de la droga que metaboliza las enzimas, y de los factores que los regulan.

Usando nuestra Intestino-Viruta, podemos reconstruir exacto las funciones dominantes del duodeno humano. Estas conclusión muestran un camino adelante a usar un sistema humano-más relevante y más robusto para predecir mejor la farmacinética y la acción recíproca de la droga-droga. Hoy, vemos el valor de usar nuestro producto de la Intestino-Viruta con los organoids como método de pruebas preclínico marginal. Fomente en el futuro, nosotros preven los usos potenciales emocionantes para que nuestra Intestino-Viruta utilice las células aisladas de los pacientes individuales que se utilizarán para el remedio personalizado.”

Geraldine A. Hamilton, presidente y principal oficial científico de emula

Las conclusión de la prueba funcional publicada demostraron que la Intestino-Viruta del duodeno reconstruyó más exacto varios aspectos del intestino humano, comparados a los organoids o a los modelos Caco-2, incluyendo:

  • Expresión de los transportadores de la droga. Los niveles de la expresión de varios transportadores importantes para la emanación (MDR1, CVRP, MRP2, y MRP3) y la absorción (PEPT1, OATP2B1, OCT1, y SLC40A1) eran similares para la Intestino-Viruta del duodeno y el tejido duodenal recientemente aislado, pero no en la Intestino-Viruta previamente descrita Caco-2 que mostró la variación importante en la expresión de OATPB1 y de OCT1.
  • Localización y función de los transportadores de la droga. En - vivo - la localización relevante de las bombas luminales de la emanación, MDR1 y BCRP, y la bomba PEPT1 de la absorción fueron mostrados co-para distribuir así como el malvado, un específico del marcador para la membrana celular apical, en la banda de escobilla intestinal de la célula en Intestino-Viruta del duodeno. La actividad MDR1 fue confirmada midiendo la acumulación intracelular de la rhodamina 123 en la presencia y la ausencia MDR1 del inhibidor específico, vinblastine, a través de la Intestino-Viruta del duodeno.
  • potencial Droga-mediado de la expresión CYP3A4 y de la inducción. La Intestino-Viruta del duodeno expresó niveles del gen CYP3A4 y de la proteína en niveles importante más altos que la Intestino-Viruta de Caco 2, alcanzando los niveles similares a ése observado en el duodeno humano adulto. La inducción prevista CYP3A4 fue observada en la Intestino-Viruta del duodeno cuando estaba expuesta al rifampicin y a la vitamina D3, dos inductores prototípicos CYP3A4. La Intestino-Viruta de Caco 2 mostró la inducción cuando estaba expuesta a la vitamina D3 pero no al rifampicin.

Los resultados del estudio fueron derivados de la prueba de la Intestino-Viruta del duodeno establecida de los donantes individuales de organoids biopsia-derivados. La capacidad de establecer la Intestino-Viruta del duodeno integrada por las células aisladas de pacientes individuales abre la posibilidad del remedio personalizado. Los usos incluyen la prueba preclínica personalizada y la farmacología clínica personalizada para fijar un alcance de dimensiones, incluyendo: diferencias interindividuales en la disposición y reacciones de la droga, estudios del efecto de polimorfismos genéticos sobre la farmacinética y la farmacodinámica, así como desemparejamiento del efecto de diversos factores tales como edad, sexo, estado de la enfermedad, y dieta sobre metabolismo, tolerancia, y la biodisponibilidad de drogas.

Source:
Journal reference:

Kasendra, M., et al. (2020) Duodenum Intestine-Chip for preclinical drug assessment in a human relevant model. eLife. doi.org/10.7554/eLife.50135.