Les mutations génétiques nuisibles en cellules souche des donneurs sains peuvent produire des problèmes dans des patients d'AML

Une greffe de cellule souche - aussi appelée une greffe de moelle osseuse - est un traitement classique pour des cancers de sang, tels que la leucémie aiguë myéloïde (AML). Une telle demande de règlement peut guérir des cancers de sang mais également peut mener aux complications potentiellement mortelles, y compris les problèmes cardiaques et la maladie du greffon contre le hôte, dans lesquels les cellules immunitaires neuves de distributeur crise les tissus sains du patient.

Une étude neuve d'École de Médecine d'université de Washington à St Louis propose cela extrêmement rare, mutations génétiques nuisibles actuelles en cellules souche des donneurs sains - ne posant cependant pas des problèmes de santé dans les donneurs - ; peut être réussie en circuit aux malades du cancer la réception des greffes de cellule souche. Le chimio et la radiothérapie forte avant la greffe et l'immunodépression donnée après que permettiez à des cellules avec ces mutations rares l'opportunité de reproduire rapidement, potentiellement produisant des problèmes de santé pour les patients qui les reçoivent, propose la recherche, 15 janvier publié en médicament de translation de la Science de tourillon.

Parmi les préoccupations sont les dégâts de coeur, la maladie du greffon contre le hôte et les leucémies neuves possibles.

L'étude, concernant des échantillons provenant des patients d'AML et de leurs donneurs de cellule souche, propose un tel rare, les mutations nuisibles sont présentes dans les donneurs étonnant jeunes et peuvent poser des problèmes pour des bénéficiaires même si les mutations sont si rares pour soient indétectables dans le donneur par des techniques particulières de séquençage du génome. La recherche ouvre la trappe à une plus grande étude qui vérifiera ces mutations rares dans beaucoup plus de donneurs sains, potentiellement conduisant aux voies d'éviter ou atténuer les effets sur la santé de telles erreurs génétiques dans les patients recevant des greffes de cellule souche.

Il y a eu des soupçons que les erreurs génétiques en cellules souche de distributeur peuvent entraîner à des problèmes dans les malades du cancer, mais jusqu'ici nous n'avons pas eu une voie de les recenser parce qu'elles sont si rares. Cette étude soulève des inquiétudes que même jeunes, les cellules souche du sang des donneurs sains peuvent avoir des mutations nuisibles et fournit la preuve irréfutable que nous devons explorer les effets potentiels de ces mutations plus plus loin. »

Todd E. Druley, DM, PhD, auteur supérieur, professeur agrégé de la pédiatrie

Le co-auteur ajouté Sima T. Bhatt, DM, un professeur adjoint de la pédiatrie qui soigne les patients pédiatriques avec des cancers de sang chez Siteman badine à l'hôpital pour enfants de St Louis et à l'École de Médecine d'université de Washington : Les « médecins de greffe tendent à rechercher de plus jeunes donneurs parce que nous supposons que ceci mènera à moins complications. Mais nous voyons maintenant la preuve que même jeune et des donneurs sains peut avoir des mutations qui auront des conséquences pour nos patients. Nous devons comprendre ce que ces conséquences sont si nous devons trouver des moyens de les modifier. »

L'étude a analysé la moelle osseuse de 25 patients adultes avec AML dont les échantillons avaient été enregistrés dans un dépôt à l'université de Washington. Des échantillons provenant de leurs donneurs appariés en bonne santé, qui étaient indépendants des patients, également ont été ordonnancés. Les échantillons des donneurs ont été donnés par le centre pour la recherche internationale de sang et de greffe de moelle à Milwaukee.

Les 25 patients d'AML ont été choisis parce qu'ils chaque eu ont fait encaisser des échantillons à quatre fois indépendantes : avant la greffe, à la goujon-greffe de 30 jours, à la goujon-greffe de 100 jours, et une goujon-greffe d'an.

Druley Co-a inventé un ordonnancement erreur-rectifié appelé de technique, pour recenser les mutations extrêmement rares d'ADN qui seraient manquées par séquençage du génome conventionnel. Les techniques de ordonnancement de la deuxième génération particulières peuvent correctement recenser une mutation qui est présente dans une en 100 cellules. La méthode neuve, qui peut distinguer les mutations vraies et les erreurs introduites par la machine de ordonnancement, permet aux chercheurs de trouver les mutations vraies qui sont extrêmement rares - ; participants dans seulement un en 10.000 cellules.

Les donneurs sains se sont échelonnés dans l'âge de 20 à 58, avec un âge moyen de 26. Les chercheurs ont ordonnancé 80 gènes connus pour être associé à AML, et ils ont recensé au moins une mutation génétique nuisible dans 11 des 25 donneurs, ou 44%. Ils ont davantage prouvé que 84% de toutes les mutations variées recensées dans les échantillons des donneurs étaient potentiellement nuisibles, et que 100% des mutations nuisibles actuelles dans les donneurs plus tard ont été trouvés dans les bénéficiaires. Ces mutations nuisibles également ont persisté au fil du temps, et on ont augmenté dans la fréquence. De telles caractéristiques proposent que les mutations nuisibles du donneur s'entretiennent un avantage de survie aux cellules qui les hébergent.

« Nous n'avons pas attendu ce beaucoup de jeune, des donneurs sains pour avoir ces types de mutations, » Druley a dit. « Nous également ne nous sommes pas attendus à ce que 100% des mutations nuisibles engrafted dans les bénéficiaires. Cela frappait. »

Selon les chercheurs, l'étude soulève des questions au sujet des origines de certains des effets secondaires réputés de la greffe de cellules souches.

« Nous voyons une tendance entre les mutations du donneur qui persistent au fil du temps et le développement de la maladie du greffon contre le hôte continuelle, » avons dit la première aile Hing Wong, un étudiant au doctorat d'auteur dans le laboratoire de Druley. « Nous planification pour examiner le ce plus attentivement dans une plus grande étude. »

Cependant l'étude n'était pas assez grande pour déterminer un lien de causalité, les chercheurs a trouvé ce 75% des patients qui ont reçu au moins une mutation nuisible dans les 80 gènes qui ont persisté au fil du temps maladie du greffon contre le hôte continuelle développée. Parmi les patients qui n'ont pas reçu des mutations dans les 80 gènes, environ 50% a développé la condition. Puisque l'étude était petite, cette différence n'était pas statistiquement significative, mais il est preuve que l'association devrait être étudiée plus attentivement. Généralement environ la moitié de tous les patients qui reçoivent une greffe de cellule souche continuez pour développer une certaine forme de la maladie du greffon contre le hôte.

La mutation la plus courante vue dans les donneurs et les malades du cancer étudiés est dans un gène lié à la cardiopathie. Les personnes en bonne santé avec des mutations en ce gène sont à un plus gros risque de la crise cardiaque dû à l'habillage de plaque dans les artères.

« Nous savons que le dysfonctionnement cardiaque est une complication importante après une greffe de moelle osseuse, mais il toujours est attribué à la toxicité de la radiothérapie ou chimiothérapie, » Druley a dit. « Il n'est jamais lié aux mutations dans les cellules de sang-formation. Nous ne pouvons pas introduire cette réclamation définitivement, mais nous avons des caractéristiques à proposer que nous devrions étudier cela dans beaucoup plus de petit groupe. »

Bhatt ajouté : « Maintenant que nous avons également lié ces mutations à la maladie du greffon contre le hôte et aux problèmes cardiovasculaires, nous faisons planification une plus grande étude que nous espérons répondrons à certaines des questions posées par celle-ci. »