Le mutazioni genetiche nocive in cellule staminali dei donatori in buona salute possono creare i problemi nei pazienti di AML

Un trapianto della cellula staminale - egualmente ha chiamato un trapianto del midollo osseo - è un trattamento comune per i cancri di sangue, quale la leucemia mieloide acuta (AML). Tale trattamento può curare i cancri di sangue ma anche può piombo alle complicazioni pericolose, compreso i problemi del cuore e la malattia del trapianto contro l'ospite, in cui nuove celle immuni i tessuti sani da erogatore attacco di un paziente.

Un nuovo studio dalla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis suggerisce quello estremamente raro, mutazioni genetiche nocive presenti in cellule staminali dei donatori in buona salute - comunque non causando i problemi sanitari nei donatori -; può essere passata sopra ai malati di cancro ricevere i trapianti della cellula staminale. Il chemo e la radioterapia intensa prima di trapianto e l'immunosoppressione data dopo che concedi a celle con queste mutazioni rare l'opportunità di ripiegare rapidamente, potenzialmente creando i problemi sanitari per i pazienti che li ricevono, suggerisce la ricerca, pubblicata il 15 gennaio nella medicina di traduzione di scienza del giornale.

Fra le preoccupazioni sono il danno del cuore, la malattia del trapianto contro l'ospite e le nuove leucemie possibili.

Lo studio, comprendente i campioni dai pazienti con AML e dai loro donatori della cellula staminale, suggerisce tale raro, le mutazioni nocive sono presenti in donatori sorprendente giovani e possono causare i problemi per i destinatari anche se le mutazioni sono così rare quanto a sono inosservabili nel donatore mediante tecniche tipiche di sequenziamento del genoma. La ricerca apre la porta ad un più grande studio che studierà queste mutazioni rare in molti altri donatori in buona salute, potenzialmente principali ai modi impedire o attenuare gli effetti sulla salute di tali errori genetici in pazienti che ricevono i trapianti della cellula staminale.

Ci sono stati sospetti che gli errori genetici in cellule staminali erogarici possono causare a problemi in malati di cancro, ma finora non abbiamo avuti un modo identificarli perché sono così rari. Questo studio suscita inquietudini che le anche cellule staminali del sangue dei giovani, donatori in buona salute possono avere mutazioni nocive e fornisce la prova ben fondata che dobbiamo esplorare gli effetti potenziali di queste mutazioni più ulteriormente.„

Todd E. Druley, MD, PhD, autore senior, professore associato di pediatria

Il co-author aggiunto Sima T. Bhatt, MD, un assistente universitario della pediatria che cura i pazienti pediatrici con i cancri di sangue a Siteman scherza all'ospedale pediatrico di St. Louis ed alla scuola di medicina dell'università di Washington: “I medici del trapianto tendono a cercare i più giovani donatori perché presupponiamo che questo piombo a meno complicazioni. Ma ora vediamo la prova che gli anche giovani e donatori in buona salute possono avere mutazioni che avranno conseguenze per i nostri pazienti. Dobbiamo capire che cosa quelle conseguenze sono se dobbiamo trovare i modi modificarli.„

Lo studio ha analizzato il midollo osseo da 25 pazienti adulti con AML di cui i campioni erano stati memorizzati in una repository all'università di Washington. I campioni dai loro donatori abbinati in buona salute, che erano indipendenti dai pazienti, egualmente sono stati ordinati. I campioni dei donatori sono stati forniti dal centro per la ricerca internazionale del trapianto del midollo e di sangue a Milwaukee.

I 25 pazienti di AML sono stati scelti perché ogni avuto hanno fatti contare i campioni a quattro volte separate: prima del trapianto, ad un post-trapianto da 30 giorni, ad un post-trapianto da 100 giorni e di un post-trapianto di anno.

Druley co-ha inventato una tecnica chiamata ordinamento errore-corretto, per identificare le mutazioni estremamente rare del DNA che sarebbero state mancate da sequenziamento del genoma convenzionale. Le tecniche d'ordinamento di prossima generazione tipiche possono identificare correttamente una mutazione che è presente in una in 100 celle. Il nuovo metodo, che può distinguere fra le mutazioni vere e gli errori introdotti dal sequenziatore, permette che i ricercatori trovino le mutazioni vere che sono estremamente rare -; i presenti in soltanto uno in 10.000 celle.

I donatori in buona salute hanno variato nell'età da 20 a 58, con un'età media di 26. I ricercatori hanno ordinato 80 geni conosciuti per essere associato con AML ed hanno identificato almeno una mutazione genetica nociva in 11 dei 25 donatori, o 44%. Più ulteriormente hanno indicato che 84% di tutte le varie mutazioni identificate nei campioni dei donatori erano potenzialmente nocivi e che 100% delle mutazioni nocive presenti nei donatori successivamente è stato trovato nei destinatari. Queste mutazioni nocive egualmente hanno persistito col passare del tempo e molte sono aumentato di frequenza. Tali dati suggeriscono le mutazioni nocive dal donatore confer un vantaggio di sopravvivenza alle celle che harbor loro.

“Non abbiamo preveduto questo molto giovane, donatori in buona salute per avere questi tipi di mutazioni,„ Druley ha detto. “Egualmente non abbiamo non invitare 100% delle mutazioni nocive per essere engrafted nei destinatari. Quello direzione.„

Secondo i ricercatori, lo studio solleva le questioni circa le origini di alcuni degli effetti secondari ben noti di trapianto della cellula staminale.

“Vediamo una tendenza fra le mutazioni dal donatore che persistono col passare del tempo e lo sviluppo della malattia del trapianto contro l'ospite cronica,„ abbiamo detto la prima ala Hing Wong, uno studente di laurea dell'autore nel laboratorio di Druley. “Pianificazione esaminare il questo più molto attentamente in un più grande studio.„

Comunque lo studio non era abbastanza grande stabilire un nesso causale, i ricercatori ha trovato quel 75% dei pazienti che hanno ricevuto almeno una mutazione nociva nei 80 geni che hanno persistito malattia del trapianto contro l'ospite cronica col passare del tempo sviluppata. Fra i pazienti che non hanno ricevuto le mutazioni nei 80 geni, circa 50% ha sviluppato la circostanza. Poiché lo studio era piccolo, questa differenza non era statisticamente significativa, ma è prova che l'associazione dovrebbe essere studiata più molto attentamente. Generalmente circa la metà di tutti i pazienti che ricevono un trapianto della cellula staminale continui a sviluppare certo modulo della malattia del trapianto contro l'ospite.

La mutazione più comune veduta nei donatori e nei malati di cancro studiati è in un gene connesso con la malattia di cuore. La gente in buona salute con le mutazioni in questo gene è all'elevato rischio di attacco di cuore dovuto accumulazione della placca nelle arterie.

“Sappiamo che la disfunzione cardiaca è una complicazione importante dopo che un trapianto del midollo osseo, ma è attribuito sempre alla tossicità da radiazione o dalla chemioterapia,„ Druley ha detto. “Non è collegata mai alle mutazioni nelle celle diformazione. Non possiamo avere definitivo questi pretese, ma abbiamo dati da suggerire che dovremmo studiare quello in dettaglio molto più.„

Bhatt aggiunto: “Ora che egualmente abbiamo collegato queste mutazioni alla malattia del trapianto contro l'ospite ed ai problemi cardiovascolari, facciamo un più grande pianificazione studio che speriamo risponderemo ad alcune delle domande poste da questa.„