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a estrutura 3D do ADN “rewired” em cancro da mama hormona-resistentes de ER+

As mudanças epigenéticas ocorrem no ADN das pilhas de cancro da mama que desenvolveram uma resistência à terapia da hormona, um tratamento eficaz para o cancro da mama de ER+, que esclarece 70% de todos os diagnósticos.

Inverter estas mudanças, os pesquisadores dizem, têm o potencial significativo ajudar a reduzir o cancro da mama tem uma recaída.

Uma equipe conduzida pelo professor Susan Clark no instituto de Garvan da investigação médica mostrou que a estrutura 3D do ADN “rewired” nos cancro da mama resistentes da hormona ER+, se alterando que genes são activados e que genes são silenciados nas pilhas. Os pesquisadores publicaram os resultados hoje nas comunicações da natureza do jornal.

“Pela primeira vez, nós revelamos as interacções cruciais do ADN 3D a que são ligados mesmo se um cancro da mama é sensível à terapia da hormona,” diz o professor superior Clark do autor, que é líder do tema da pesquisa da genómica e do Epigenetics de Garvan. “Compreender este processo revela introspecções novas em como os cancros de ER+ iludem a terapia da hormona, permitindo que cresçam descontroladas.”

Abordando a resistência da hormona no cancro da mama

A hormona estrogénica da hormona de sexo pode ser um motorista inadvertido do crescimento do cancro - os cancro da mama de ER+ crescem quando a hormona estrogénica “entra” a suas pilhas. O tratamento que obstrui a hormona estrogénica, conhecido como a terapia da hormona, é bem sucedido em parar o crescimento do cancro e reduzindo-se ter uma recaída, porém muitos cancro da mama se tornam resistentes ao tratamento ao longo do tempo.

A resistência do tratamento é um problema de saúde que significativo aquela conduz a um terço de todos os pacientes de cancro da mama de ER+ na recaída da terapia da hormona dentro de 15 anos.”

Dr. Joanna Achinger-Kawecka, o primeiro autor do estudo

“Nós estamos interessados nas mudanças epigenéticas ao ADN, a camada de instruções que organiza e regula a actividade do ADN, que sustenta a revelação da resistência da hormona no cancro da mama. Compreender estas mudanças fundamentais pode ajudar a revelação do guia dos tratamentos futuros que ou impeça que a resistência se torne, ou inverte-o uma vez que ocorreu.”

Descobrindo mudanças escondidas ao ADN

Usando a captação da conformação do cromossoma, uma técnica pioneiro que fornecesse um instantâneo de como o ADN é arranjado e interage em três dimensões na pilha, os pesquisadores comparou as pilhas de cancro da mama diferentes de ER+ que eram sensíveis ou resistentes ao tratamento hormonal.

“Entre as pilhas de cancro da mama que eram ainda sensíveis ao tratamento hormonal e aquelas que tinham desenvolvido a resistência, nós vimos mudanças significativas nas interacções 3D das regiões do ADN que controlam a activação do gene. Incluindo nos genes que controlam o receptor da hormona estrogénica nivela nas pilhas,” diz o Dr. Achinger-Kawecka.

“Mais, nós encontramos que este 3D “que rewiring” ocorreu nas regiões do ADN que foram misturadas, que é uma mudança epigenética que a equipe já ligue à resistência da hormona.”

Os pesquisadores dizem que o methylation alterado do ADN em regiões reguladoras críticas pode explicar como a estrutura 3D do ADN rewired como uma célula cancerosa desenvolve a resistência da hormona, permitindo que o cancro iluda melhor o tratamento.

Um trajecto novo para o tratamento de cancro da mama

As “células cancerosas estão tentando sempre ser mais inteligente que a terapia e toma somente de uma célula para evoluir uma maneira diferente de contornear uma droga para causar ter uma recaída no cancro,” diz o professor Clark. “Nosso estudo mostra-nos apenas quanto impacto uma mudança no epigenome pode ter no comportamento da célula cancerosa.”

Os pesquisadores dizem que o passo seguinte é investigar se as mudanças epigenéticas poderiam ser invertidas para parar a resistência da hormona, usando as drogas existentes que estão já nos ensaios clínicos para outros cancros, incluindo o pulmão e o cancro colorectal.

“Uma vez que os pacientes de cancro da mama de ER+ se tornam resistentes à terapia da hormona, é mais difícil tratar,” diz o professor Clark. “Nós esperamos nossa pesquisa ajudará a conduzir aos tratamentos da combinação que permitem que as mulheres tomem a terapia da hormona para mais por muito tempo, dando lhes melhores resultados clínicos.”

Source:
Journal reference:

Achinger-Kawecka, J., et al. (2020) Epigenetic reprogramming at estrogen-receptor binding sites alters 3D chromatin landscape in endocrine-resistant breast cancer. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-14098-x.