Enzimas que cannibalize e promovem o cancro

By Dr. Liji Thomas, MDJan 20 2020

Um estudo novo para ser publicado esta semana no jornal as continuações da Academia Nacional das Ciências na semana do 20 de janeiro de 2020. mostra que determinadas enzimas humanas jogam papéis duplos na saúde e na doença. Não somente promovem a ocorrência de cancro e algumas outras doenças, igualmente eliminam um outro um pouco como canibal. A esperança dos pesquisadores este comportamento pode ser explorada para impedir que estas enzimas causem a doença humana.

Os cathepsins

Estas enzimas são chamadas cathepsins e pretendidas dividir a proteína desnecessária nas pilhas. Quando expor a determinados ambientes, contudo, trazem aproximadamente um risco mais alto de cancro, de aterosclerose e de outras circunstâncias. Em um esforço para pará-los de jogar este papel, foram obstruídos usando várias drogas experimentais. O problema é que estas drogas são igualmente tóxicas, com novela e efeitos secundários deficientemente compreendidos.

Os cathepsins no estudo eram cathepsins do cysteine e são os mais conhecidos para seu trabalho no lisosoma, um organelle da pilha, onde dividem proteínas unneeded em ácidos aminados. Crédito de imagem: Institutos de saúde nacionais

O estudo

Os cientistas tentados primeiramente estudar uma catepsina de cada vez mas não poderiam devido às variações misteriosas no resultado. Isto fê-los suspeitos que poderia haver uma outra razão para este comportamento. Ainda mais, quiseram saber se esta era a mesma causa para algumas falhas inexplicados do tratamento da droga.

Na tentativa de caracterizar melhor a função dos cathepsins, e as razões para estas reacções adversas inesperadas, os pesquisadores escolheram olhar um modelo de um sistema biológico que incluísse três das enzimas que trabalham junto, um pouco do que examinando as única.

Usando cálculos e observações experimentais, construíram um modelo computacional que revelasse a maneira que uma mudança em um parâmetro afecta tudo mais.

Cathepsins come afastado no colagénio e no elastin no laboratório da tecnologia de Geórgia de Manu Platt. Crédito de imagem: Tecnologia de Geórgia/Allison Carter

Os resultados

O estudo mostra que os três cathepsins investigados, a saber, K, L e S, são produtos químicos de degradação poderosos, dividindo material estrutural indesejável do andaime fora da pilha. Além, igualmente visam-se para a degradação, oferecem-se locais alternativos da acção um pouco do que o alvo fisiológico, e obstruem-se.

A razão pela qual cannibalize é explicada pelo pesquisador Manu Platt, “Auto-digestão é meu favorito pessoal. Pense sobre ela: Você toma um grupo de catepsina Ks, e come-se. Por que? Porque são apenas mais perto de se do que ao que comeriam de outra maneira.” Ou seja isto acontece porque são projectados dividir proteínas, incluindo-se.  E este é precisamente o que acontece em uma condição da doença.

Um outro aspecto importante é que os três cathepsins no estudo dependem de se para conseguir esta actividade destrutiva. Na saúde normal os cathepsins usados no trabalho actual dentro dos lisosomas, os digestores do estudo do lixo da pilha, cortando proteínas em moléculas minúsculas chamaram ácidos aminados. Em determinadas pilhas especializadas tais como as pilhas imunes, a catepsina S ajuda com o reconhecimento do antígeno, aprontando a pilha para distinguir o amigo do inimigo.

Contudo, quando estas enzimas estam presente demasiado em níveis elevados, aparecem nos locais errados, indo furiosos e quebrando acima mesmo as proteínas que constroem a estrutura do corpo. Estes incluem o elastin e o colagénio, as proteínas que compo a estrutura inteira de cada tecido do corpo contínuo, dos tendões e das artérias à estrutura fibrosa no núcleo de todos os tecidos contínuos.

Esta hiperactividade é simplesmente uma expressão excessivamente zeloso da função normal da catepsina K, por exemplo, que é responsável do tecido de degradação do osso para recuperar e reúso o cálcio. Contudo, em um cancro, a imagem muda. Porque Platt a põe, “quando o cancro da mama vem, aquelas pilhas cancerígenos fazem a catepsina K para destruir o colagénio em torno do tumor. E isso permite que as pilhas escapem e reproduzam-se por metástese ao osso.”

Implicações

Se os pesquisadores podem desenvolver uma droga para impedir a actividade depromoção dos cathepsins, seria uma etapa muito benéfica, desde o jogo destas enzimas um maior protagonismo na inflamação do tendão, na endometriose, no cancro, na doença da célula falciforme e na aterosclerose. Platt continua, “muitas drogas do inibidor da catepsina que falharam ensaios clínicos muito finamente foram visadas mas causaram efeitos secundários grandes, e algumas daquelas drogas do inibidor da catepsina cruz-reagiram nem sequer com outros cathepsins que não visavam - que são geralmente uma boa coisa - assim que a causa dos efeitos secundários era um mistério,” Platt disse. “Modelando um sistema de cathepsins, nós pensamos que nós temos um bom começo para a descoberta desse mistério.”

O que significa é aquele que conhece mais sobre como trabalham em nossos corpos serão essenciais a desenvolver um inibidor a estas enzimas onde são desnecessariamente activos. Os pesquisadores igualmente sentem que ajudaram vindo acima com aproximações novas a este processo por seu modelo de sistemas. Um exemplo que postulam está aumentando a actividade da catepsina S especificamente onde poderia dividir a outros dois, a saber, catepsina K e L.

O futuro

O modelo de sistemas é acessível em linha na esperança que outros cientistas podem igualmente jogar com estes três cathepsins em um modelo do grupo, variando seus níveis, os níveis de suas enzimas do alvo e a quantidade de inibidor no modelo.

Os pesquisadores dizem que pavimentaram a maneira para que outro realizem umas experiências mais adicionais e testem o papel dos inibidores em maneiras diferentes. Platt diz, “eles pode estabelecer suas próprias experiências e fazer as previsões, incluindo que inibidores farão, assim que podem testar inibidores em forças de variação neste sistema. Podem perguntar a perguntas que não podem responder ainda experimental então ao teste as previsões do modelo no laboratório.” Isto está porque a instalação da biologia de sistemas permite que as entradas diferentes sejam processadas sob a forma do efeito final nos níveis da catepsina, e na quantidade de degradação. Igualmente mostra se os outros cathepsins são activos ou estiveram divididos ou sua actividade estêve obstruída. O resultado final aparecerá sob a forma de uma planilha assim como de um relatório para a compreensão fácil.