A equipa de investigação identifica papéis novos para a proteína da doença de Huntington

Uma equipa de investigação de Duke University identificou uma função nova de um gene chamado huntingtin, uma mutação de que é a base da desordem neurodegenerative progressiva conhecida como a doença de Huntington.

Usar o rato genético modela, descobriram que os neurônios no striatum, uma área do cérebro envolvida no movimento de controlo, exigem o gene do huntingtin regulando os movimentos do corpo, mantendo a saúde da pilha durante o envelhecimento, e desenvolvendo conexões de funcionamento entre pilhas.

Endereçar o papel do gene em manter aquelas conexões neurais pode fornecer uma avenida nova contra Huntington, os pesquisadores disseram.

A doença de Huntington é uma desordem neurodegenerative herdada que geralmente emerja na meados de-vida e conduza ao controlo do motor danificado, à demência, e aos sintomas psiquiátricas. Quando a base genética desta doença letal foi identificada mais de duas décadas há, não há nenhum tratamento aprovado contudo para retardar sua progressão ou para curá-la.

A doença é causada por uma mutação em uma das cópias de uma pessoa dois do gene do huntingtin. A mutação conduz à produção de uma versão aberrante da proteína do huntingtin, que é tóxica aos neurônios. Embora a proteína do mutante seja expressada durante todo o corpo, os neurônios do striatum são especificamente vulneráveis a seus efeitos e degeneram porque a doença progride.

Quando a proteína do huntingtin do mutante for prejudicial aos neurônios, pode igualmente interferir com permanecer, a capacidade dos huntingtin não-transformados para executar suas funções normais.

As drogas actualmente que estão sendo testadas nos ensaios clínicos são projectadas obstruir a proteína defeituosa do huntingtin, mas igualmente terminam acima a diminuição da quantidade de huntingtin normal nos neurônios. Huntingtin é conhecido para jogar diversas funções importantes nas pilhas, mas seu papel específico na saúde e na função estriadas do neurônio não foi sabido.

Nós supor que o gene do huntingtin do normal joga um papel crítico na saúde e na conectividade neuronal, e nós quisemos determinar o que acontece aos neurônios estriados que tiveram o huntingtin eliminado.”

Cagla Eroglu, autor principal, professor adjunto da biologia celular e da neurobiologia e o co-director da iniciativa seguinte da regeneração no duque

Em um estudo terça-feira parecendo em relatórios da pilha, a equipe encontrou aquele suprimir do gene do huntingtin especificamente dos neurônios estriados de ratos muito novos fez com que estes neurônios morressem como os ratos envelheceram, similar ao teste padrão da morte do neurônio visto na doença de Huntington. Igualmente encontraram que os ratos que faltam o huntingtin em seus neurônios estriados estiveram danificados em sua capacidade para controlar seu movimento. Importante, esta perda de regulamento do movimento aconteceu mesmo antes dos neurônios eles mesmos ligados morrer.

“Estes resultados sugerem que a morte celular própria não possa ser o único disparador de sintomas da doença de Huntington,” Eroglu disseram.

Em um cérebro saudável, os neurônios estriados controlam o movimento comunicando com outros neurônios através das conexões chamadas sinapses. Os pesquisadores encontraram que os neurônios estriados que faltam o huntingtin formaram as conexões synaptic anormais, que poderiam potencial explicar a função de motor problemática dos ratos.

“Nós acreditamos mudanças no neuronal e a sinapse que o acontecimento nivelado antes que a morte celular contribua à progressão da doença,” disse Caley Burrus, um candidato do PhD no laboratório de Eroglu e primeiro autor do estudo.

É possível, os autores disseram, que as terapias para endereçar as falhas a nível da sinapse podem ser benéficas para pacientes. A equipe está continuando a pesquisa investigando os jogos precisos do huntingtin do papel na revelação da sinapse, que pôde conduzir às drogas específicas projetadas visar estes deficits.

“Compreendendo os papéis críticos os jogos do huntingtin que nos neurônios são essenciais a projetar as terapias que ajudarão indivíduos com doença de Huntington no mais seguro e a maioria de modo eficaz possível,” Eroglu disse.

Source:
Journal reference:

Burrus, C. J., et al. (2020) Striatal Projection Neurons Require Huntingtin for Synaptic Connectivity and Survival. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.069.