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Le alterazioni RB1 in cellule tumorali possono piombo alla resistenza del trattamento

Il gruppo della genetica del Cancro dell'istituto di ricerca di leucemia di Josep Carreras, piombo da Montse Sánchez-Céspedes, insieme a Luis Montuenga da CIMA e Enriqueta Felip dall'ospedale del d'Hebron di Vall, ha rivelato che l'inattivazione di RB1 attraverso le riorganizzazioni intragenic è frequente in cellule tumorali del polmone dai pazienti di fumo con le mutazioni di EGFR.

La presenza di queste alterazioni in RB1 nel tumore ha potuto indicare un'più alta probabilità della resistenza di sviluppo al trattamento, particolarmente agli inibitori di EGFR, attraverso il meccanismo di trasformazione istopatologica al non piccolo cancro polmonare delle cellule (SCLC), o SCLC combinato con una trasformazione al tipo squamoso.

Soltanto 10% dei cancri polmonari pregiudicano i non-fumatori ed i tasti al loro inizio e sviluppo rimangono un mistero. Il gruppo di Sánchez-Céspedes ha cominciato la loro ricerca che stabilisce le culture primarie delle cellule tumorali dai pazienti di fumo sviluppati in laboratorio ed analizzati da Next Generation che ordina (NGS), che le anomalie genetiche essi hanno presentato.

Hanno ottenuto un comitato dei geni, alcuno già fornito di rimandi prima ed alcuni nuovi. Fra i nuovi geni, quello alterato in tutte quelle celle con le mutazioni di EGFR era il gene soppressore RB1 del tumore.

Il gruppo di Sánchez-Céspedes esaminatore se l'alterazione di questo gene egualmente si presentasse in un gruppo separato del tumore dei pazienti con gli adenocarcinomi.

Hanno trovato che era, particolarmente in quei pazienti curati con la chemioterapia collegata ad un'altra alterazione: EGFR, a che è diventato col passare del tempo inefficace o a cui il tumore è diventato resistente.

La causa di questa resistenza è che quando entrambe le anomalie accadono insieme, il tumore cambia dall'adenocarcinoma alla piccola cella o al cancro polmonare squamoso delle cellule. “Il loro materiale genetico è lo stesso, ma i geni espressi deformando non sono ed il trattamento non è più efficace.„

“Poichè alcuni dei tumori hanno presentato, oltre a RB1, altre alterazioni si è associato con la resistenza agli inibitori di EGFR, quali la mutazione di T790M o la fusione TACC3-FGFR3, è ragionevole da pensare che l'alterazione in RB1 non fosse quella sola responsabile di refrattarietà al trattamento.

“I punti seguenti sono di determinare la preesistenza di queste mutazioni negli adenocarcinomi di questi pazienti e di studiare l'esistenza possibile dei cloni di minoranza con altre alterazioni connesse con la resistenza acquistata. L'inattivazione di RB1 può favorire la crescita e la versatilità tumoural di questi cloni.

“Se otteniamo di osservare la preesistenza di queste mutazioni in un numero minimo delle celle, potrebbe essere possibile predire il meccanismo della resistenza e progettare più precisamente i trattamenti, migliorante la prognosi dei pazienti„.

Nello studio, egualmente abbiamo osservato che alcuni pazienti hanno avuti una sindrome genetica della predisposizione a cancro, quale Li Fraumeni. La causa del cancro polmonare in non-fumatori non è conosciuta, in modo da non possiamo eliminare che, in alcuni casi, è dovuto le alterazioni genetiche ereditarie. Conoscere questo permetterebbe che noi anticipiamo se una persona fosse più o meno probabile da sviluppare questo tipo di cancro.„

Montse Sánchez-Céspedes, il gruppo della genetica del Cancro, istituto di ricerca di leucemia di Josep Carreras

Source:
Journal reference:

Pros, E. et al. (2020) Genome-wide profiling of non-smoking-related lung cancer cells reveals common RB1 rearrangements associated with histopathologic transformation in EGFR-mutant tumors. Annals of Oncology. doi.org/10.1016/j.annonc.2019.09.001.