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Los cambios RB1 en células cancerosas pueden llevar a la resistencia del tratamiento

El grupo de la genética del cáncer del instituto de investigación de la leucemia de José Carreras, llevado por Montse Sánchez-Céspedes, así como Luis Montuenga de CIMA, y Enriqueta Felip de hospital del d'Hebron de Vall, ha revelado que la desactivación de RB1 a través de los cambios intragénicos es frecuente en células cancerosas del pulmón de pacientes no fumadores con mutaciones de EGFR.

La presencia de estos cambios en RB1 en el tumor podía indicar una probabilidad más alta de la resistencia que se convertía al tratamiento, especialmente a los inhibidores de EGFR, a través del mecanismo de la transformación histopatológica al no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (SCLC), o SCLC combinado con una transformación al tipo squamous.

Los solamente 10% de cánceres de pulmón afectan a no fumadores, y las llaves a su inicio y revelado siguen siendo un misterio. Las personas de Sánchez-Céspedes comenzaron su investigación que establecían culturas primarias de células cancerosas de los pacientes no fumadores crecidos en el laboratorio y analizados por la generación siguiente que ordenaba (NGS), que las anormalidades genéticas ellas presentaron.

Obtuvieron un panel de genes, algo referido ya antes, y algunos nuevos. Entre los nuevos genes, el que está alterado en todas esas células con mutaciones de EGFR era el gen de supresor del tumor RB1.

Las personas de Sánchez-Céspedes investigadas si el cambio de este gen también ocurrió en una cohorte separada del tumor de pacientes con las adenocarcinomas.

Encontraron que era, especialmente en esos pacientes tratados con la quimioterapia conectada a otro cambio: EGFR, a que llegaron a ser ineficaz en un cierto plazo o a cuál llegó a ser resistente el tumor.

La causa de esta resistencia es que cuando ambas anormalidades ocurren juntas, el tumor cambia de adenocarcinoma a la pequeña célula o al cáncer de pulmón squamous de la célula. “Su material genético es lo mismo, pero los genes expresados desformando no son, y el tratamiento es no más efectivo.”

“Dado que algunos de los tumores presentaron, además de RB1, otros cambios se asoció a resistencia a los inhibidores de EGFR, tales como la mutación de T790M o la fusión TACC3-FGFR3, él es razonable pensar que el cambio en RB1 no es el único responsable de obstinacia al tratamiento.

“Los pasos siguientes son determinar la preexistencia de estas mutaciones en las adenocarcinomas de estos pacientes y estudiar la existencia posible de las copias de la minoría con otros cambios asociados a resistencia detectada. La desactivación de RB1 puede favorecer el incremento y la flexibilidad tumoural de éstos las copias.

“Si conseguimos observar la preexistencia de estas mutaciones en un número mínimo de células, podría ser posible predecir el mecanismo de la resistencia y diseñar tratamientos más exacto, perfeccionando el pronóstico de pacientes”.

En el estudio, también observamos que algunos pacientes tenían un síndrome genético de la predisposición al cáncer, tal como Li Fraumeni. La causa del cáncer de pulmón en no fumadores no se sabe, así que no podemos eliminar que, en algunos casos, es debido a los cambios genéticos hereditarios. Conocer esto permitiría que anticipáramos si una persona sea más o menos probable desarrollar este tipo de cáncer.”

Montse Sánchez-Céspedes, el grupo de la genética del cáncer, instituto de investigación de la leucemia de José Carreras

Source:
Journal reference:

Pros, E. et al. (2020) Genome-wide profiling of non-smoking-related lung cancer cells reveals common RB1 rearrangements associated with histopathologic transformation in EGFR-mutant tumors. Annals of Oncology. doi.org/10.1016/j.annonc.2019.09.001.