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Repassez la surcharge, le gène variable et la résistance de malaria joints dans l'étude africaine

Un en ligne publié d'étude neuve en janvier 2020 dans les transmissions de nature de tourillon prouve qu'une mutation génétique rare qui provoque une variante TP53 du gène P47S appelé entraîne plusieurs procédés biologiques joints, y compris une réaction inférieure à la toxine malarique.

Malaria

Crédit d'image : Nechaevkon/Shutterstock.com

Pourquoi le gène TP53 est-il important ?

Le gène TP53 est souvent-muté, et le plus couramment le muté dans le cancer humain. C'est non seulement un gène suppresseur de tumeur pour la plupart des types de cancer mais est une protéine principale pour une foule de voies cellulaires qui sont affectées dans le cancer.

Trouvé dans le noyau, la protéine p53 grippe à l'ADN en toutes les cellules. Il est instrumental en montrant les dégâts d'ADN dus à l'exposition ultra-violette, par exemple, en tant qu'étant réparable ou irréparable, dans ce cas il évite davantage de réplication du génome endommagé, et signale au lieu la cellule pour écrire la voie d'apoptose.

S'il peut être réparé, la protéine p53 déclenche la voie de réglage au lieu. Ainsi, il est essentiel en évitant le développement de tumeur, et a été appelé « le gardien du génome ».

La variante du gène P475

Elle vient dans plusieurs formes, un certain terrain communal et certains rares. Un de ces derniers est la variante P475, a trouvé dans les Africains. Ceci est descendu à leurs descendants en Amérique, les Afros-Américains.

Une étude plus tôt par les scientifiques au même institut a prouvé que cette variante de gène est liée à un risque de cancer plus élevé dans cette population, à cause d'un ferroptosis appelé de procédé de cellules. Cette condition se rapporte à un mode de la mort cellulaire déclenché par le fer, et est par conséquent liée à la surcharge de fer.

Surcharge et infection bactérienne de fer

L'étude actuelle chez les souris transportant la variante du gène P475 indique un autre effet inverse provoqué par le fer excessif. Les macrophages chez ces animaux montrent un habillage du fer dans leurs cellules, qui les rend moins efficaces à monter une réaction inflammatoire une fois exposé à l'infection bactérienne. Ceci signifie que les souris transportant ce gène sont plus facilement infectées.

« Le revers de l'inflammation diminuée est que ces souris ont plus de réponse favorable au hemozoin de toxine de malaria, qui est responsable de la plupart des sympt40mes mortels pendant la phase aiguë de malaria. » Farokh Dotiwala

Les chercheurs ont constaté que cette variante beaucoup plus fréquemment a été trouvée dans les Afros-américains, utilisant des caractéristiques de l'étude d'examen critique de surcharge de hémochromatose primitive et de fer (HÉRITIERS). Ils ont alors commuté à un modèle de souris conçu pour transporter la variante humaine P475.

Ils ont trouvé les macrophages remplis du fer, qui ne pouvaient pas contrer la prolifération de la substance bactérienne variée dans la culture. Ceci, à leur tour, a mené à une phase plus rapide d'une augmentation des nombres bactériens et des résultats plus faibles.

Comment P475 augmente-t-il le fer de macrophage ?

Les scientifiques se mettent maintenant à trouver les mécanismes être à la base de l'accumulation de fer dans les macrophages. Ils ont recouru à l'étude de protéomique, qui regarde les changements des taux de protéine dans les macrophages.

Ils ont constaté qu'en présence du fer excessif, plusieurs protéines qui participent en la réaction immunitaire aux bactéries étaient moins abondants. Ces protéines sont principales aux réactions métaboliques, y compris la voie d'arginine, qui permet le massacre bactérien macrophage-assisté, et l'essentiel pour le ferroptosis. Leur déficit rend les macrophages moins capables des bactéries de massacre.

Les chercheurs ont également recensé les molécules qui pourraient renverser ces changements nuisibles en grippant aux réactifs principaux de trois diverses voies métaboliques affectées par la présence de la variante de gène. Cette découverte a pu aider ainsi à développer les médicaments neufs pour traiter cette condition.

Les implications

Le gène P475 est si courant dans l'Afrique Subsaharienne où la malaria est également largement répandue, les scientifiques puis présenté pour rechercher n'importe quel avantage possible que ce gène s'est entretenu sur des gens infectés avec la malaria.

Ils ont injecté des souris transportant ce gène avec le hemozoin malarique de toxine et ont évalué le type de réaction inflammatoire. Comparé aux souris avec le gène p53 normal, la variante P475 a été associée à un niveau plus bas de l'inflammation en réponse à cette toxine.

Ceci pourrait, à leur tour, ont comme conséquence une forme moins sévère de malaria, puisque la plupart des sympt40mes dans la malaria sont produites par une inflammation répandue très sévère en réponse à la toxine, provoquée en grande partie par des macrophages.

Dit le co-auteur supérieur Donna George, « tout en justifiant d'autres études chez l'homme, nous croyons que la connaissance mécaniste obtenue à partir d'étudier la variante de P47S fournit une pierre de progression dans le domaine du médicament personnalisé pour aider à adresser des disparités résultant de tels polymorphismes. » D'ailleurs, cette connaissance a pu également aider à taquiner à l'extérieur la tige entre la variante du gène P475, les conditions liées à la surcharge de fer, et la présence plus forte de quelques infections bactériennes et cancers dans les Afros-américains.

Source:

Eurekalert.org. (2020).  TP53 gene variant in people of African descent linked to iron overload may improve malaria response. https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-01/twi-tgv012320.php

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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