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Rivesta di ferro il sovraccarico, il gene variabile e la resistenza di malaria collegati nello studio africano

Un nuovo studio ha pubblicato online nel gennaio 2020 nelle comunicazioni della natura del giornale indica che una mutazione genetica rara che provoca una variante del gene TP53 chiamato P47S causa parecchi trattamenti biologici collegati, compreso una risposta più bassa alla tossina malarica.

Malaria

Credito di immagine: Nechaevkon/Shutterstock.com

Perché è il gene TP53 importante?

Il gene TP53 è spesso mutato ed il più comunemente il mutato nel cancro umano. È non solo un gene soppressore del tumore per la maggior parte dei moduli di cancro ma è una proteina chiave per una miriade di vie cellulari che sono influenzate nel cancro.

Trovato all'interno del nucleo, la proteina p53 lega al DNA in tutte le celle. È strumentale nella designazione del danno del DNA dovuto l'esposizione ultravioletta, per esempio, come essendo riparabile o irreparabile, nel qual caso impedisce ulteriore replica del genoma nocivo ed invece segnala la cella per entrare nella via di apoptosis.

Se può essere riparata, la proteina p53 avvia la via della riparazione invece. Quindi, è cruciale nell'impedire lo sviluppo del tumore ed è stato chiamato “il guardiano del genoma„.

La variante del gene P475

Viene in parecchi moduli, in un certo terreno comunale ed in alcuno rari. Uno di questi è la variante P475, ha trovato in Africani. Ciò ha disceso ai loro discendenti in America, gli afroamericani.

Uno studio più iniziale dagli scienziati allo stesso istituto ha indicato che questa variante del gene è collegata ad un elevato rischio di cancro in questa popolazione, a causa di un trattamento delle cellule chiamato ferroptosis. Questo termine si riferisce ad un modo di morte delle cellule avviato da ferro e quindi è collegato con sovraccarico del ferro.

Sovraccarico del ferro ed infezione batterica

Lo studio corrente in mouse che portano la variante del gene P475 riferisce un altro effetto contrario causato da eccessivo ferro. I macrofagi in questi animali mostrano un'accumulazione di ferro all'interno delle loro celle, che le rende meno efficienti a montare una reazione infiammatoria una volta esposto all'infezione batterica. Ciò significa che i mouse che portano questo gene sono infettati più facilmente.

“Il retro di infiammazione diminuita è che questi mouse hanno una risposta più favorevole al hemozoin della tossina di malaria, che è responsabile della maggior parte dei sintomi letali nella fase acuta di malaria.„ Farokh Dotiwala

I ricercatori hanno trovato che questa variante è stata trovata molto più frequentemente in afroamericani, facendo uso dei dati dallo studio della selezione di sovraccarico del ferro e di Hemochromatosis (EREDI). Poi hanno passato ad un modello del mouse costruito per portare la variante umana P475.

Hanno trovato i macrofagi riempiti di ferro, che non potevano ricambiare la proliferazione di varie specie batteriche nella cultura. Ciò, a sua volta, piombo ad una fase più rapida di aumento nei numeri batterici ed in un risultato più difficile.

Come P475 aumenta il ferro del macrofago?

Gli scienziati ora precisano per scoprire che i meccanismi sono alla base della capitalizzazione di ferro nei macrofagi. Hanno ricorso allo studio di proteomics, che esamina i cambiamenti nei livelli della proteina all'interno dei macrofagi.

Hanno trovato che in presenza di eccessivo ferro, parecchie proteine che partecipano alla risposta immunitaria ai batteri erano meno abbondante. Queste proteine sono chiave alle reazioni metaboliche, compreso la via dell'arginina, che permette l'uccisione batterica macrofago-mediata ed essenziale per il ferroptosis. La loro carenza rende i macrofagi meno capaci dei batteri di uccisione.

I ricercatori egualmente hanno identificato le molecole che potrebbero invertire questi cambiamenti nocivi legando ai reattivi chiave in tre diverse vie metaboliche influenzate dalla presenza della variante del gene. Questa scoperta ha potuto contribuire così a sviluppare le nuove medicine per trattare questa circostanza.

Le implicazioni

Il gene P475 è così comune in Africa Subsahariana dove la malaria è egualmente ampiamente prevalente, negli scienziati quindi precisato per cercare tutto il vantaggio che possibile questo gene ha conferito sulla gente ha infettato con malaria.

Ha iniettato i mouse che portano questo gene con il hemozoin malarico della tossina ed ha valutato il tipo di risposta infiammatoria. Rispetto ai mouse al gene p53 normale, la variante P475 è stata associata con un livello più basso di infiammazione in risposta a questa tossina.

Ciò potrebbe, a sua volta, provoca un modulo meno severo di malaria, poiché la maggior parte dei sintomi nella malaria sono prodotti tramite un'infiammazione diffusa molto severa in risposta alla tossina, determinato principalmente dai macrofagi.

Dice il co-author senior Donna George, “mentre autorizziamo ulteriori studi in esseri umani, crediamo che la conoscenza meccanicistica ottenuta dallo studio della variante di P47S fornisca una pietra facente un passo nel campo di medicina personale per contribuire ad indirizzare le disparità in seguito a tali polimorfismi.„ Inoltre, questa conoscenza ha potuto anche contribuire a prendere in giro fuori il collegamento fra la variante del gene P475, le circostanze connesse con sovraccarico del ferro e il più alta prevalenza di alcuni infezioni batteriche e cancri in afroamericani.

Source:

Eurekalert.org. (2020).  TP53 gene variant in people of African descent linked to iron overload may improve malaria response. https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-01/twi-tgv012320.php

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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