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Passe a sobrecarga, o gene variante e a resistência da malária ligados no estudo africano

Um estudo novo publicou em linha em janeiro de 2020 nas comunicações da natureza do jornal mostra que uma mutação genética rara que causasse uma variação do gene TP53 chamado P47S causa diversos processos biológicos ligados, incluindo uma resposta mais baixa à toxina malárico.

Malária

Crédito de imagem: Nechaevkon/Shutterstock.com

Por que é o gene TP53 importante?

O gene TP53 frequentemente-é transformado, e é transformado o mais geralmente no cancro humano. É não somente um gene de supressor do tumor para a maioria de formulários do cancro mas é uma proteína chave para um anfitrião dos caminhos celulares que são afectados no cancro.

Encontrado dentro do núcleo, a proteína p53 liga ao ADN em todas as pilhas. É instrumental em designar dano do ADN devido à exposição ultravioleta, por exemplo, como sendo reparável ou irreparável, neste caso impede uma réplica mais adicional do genoma danificado, e sinaliza pelo contrário a pilha para incorporar o caminho do apoptosis.

Se pode ser reparada, a proteína p53 provoca o caminho do reparo pelo contrário. Assim, é crucial em impedir a revelação do tumor, e foi chamado “o guardião do genoma”.

A variação do gene P475

Vem em diversos formulários, em alguma terra comum e em alguma raros. Um destes é a variação P475, encontrou nos africanos. Isto desceu a seus descendentes em América, afro-americanos.

Um estudo mais adiantado pelos cientistas no mesmo instituto mostrou que esta variação do gene está ligada a um risco mais alto de cancro nesta população, devido a um processo da pilha chamado ferroptosis. Este termo refere um modo de morte celular provocado pelo ferro, e daqui é relacionado à sobrecarga do ferro.

Sobrecarga do ferro e infecção bacteriana

O estudo actual nos ratos que levam a variação do gene P475 relata um outro efeito adverso causado pelo ferro excessivo. Os macrófagos nestes animais mostram um acúmulo do ferro dentro de suas pilhas, que as faz menos eficientes em montar uma reacção inflamatório quando expor à infecção bacteriana. Isto significa que os ratos que levam este gene estão contaminados mais facilmente.

“Outros lado da inflamação diminuída são que estes ratos têm uma resposta mais favorável ao hemozoin da toxina da malária, que é responsável para a maioria dos sintomas letais na fase aguda de malária.” Farokh Dotiwala

Os pesquisadores encontraram que esta variação estêve encontrada muito mais freqüentemente nos afro-americanos, usando dados do estudo da selecção da sobrecarga da hemocromatose e do ferro (HERDEIRO). Comutaram então a um modelo do rato projetado para levar a variação humana P475.

Encontraram os macrófagos enchidos com o ferro, que eram incapazes de opr a proliferação da vária espécie bacteriana na cultura. Isto, por sua vez, conduziu a uma fase mais rápida de um aumento em números bacterianos e em um resultado mais deficiente.

Como P475 aumenta o ferro do macrófago?

Os cientistas expor agora para encontrar os mecanismos ser a base da acumulação de ferro nos macrófagos. Recorreram ao estudo do proteomics, que olha as mudanças nos níveis da proteína dentro dos macrófagos.

Encontraram que na presença do ferro excessivo, diversas proteínas que participam na resposta imune às bactérias eram menos abundante. Estas proteínas são chaves às reacções metabólicas, incluindo o caminho da arginina, que permite a matança bacteriana macrófago-negociada, e essencial para o ferroptosis. Sua deficiência faz os macrófagos menos capazes das bactérias da matança.

Os pesquisadores igualmente identificaram as moléculas que poderiam inverter estas mudanças prejudiciais ligando aos reagentes chaves em três caminhos metabólicos diversos afetados pela presença da variação do gene. Esta descoberta podia assim ajudar a desenvolver medicinas novas para tratar esta circunstância.

As implicações

O gene P475 é tão comum em África subsariana onde a malária é igualmente extensamente predominante, nos cientistas a seguir expor para procurar toda a vantagem que possível este gene confira em povos contaminou com malária.

Injectaram os ratos que levam este gene com o hemozoin malárico da toxina e avaliaram o tipo de resposta inflamatório. Comparado aos ratos com o gene p53 normal, a variação P475 foi associada com um nível inferior da inflamação em resposta a esta toxina.

Isto poderia, por sua vez, conduz a um formulário menos severo da malária, desde que a maioria dos sintomas na malária são produzidos por uma inflamação difundida muito severa em resposta à toxina, trazido aproximadamente na maior parte por macrófagos.

Diz o co-autor superior Donna George, “ao justificar uns estudos mais adicionais nos seres humanos, nós acreditamos que o conhecimento mecanicista obtido de estudar a variação de P47S fornece uma alpondra no campo da medicina personalizada para ajudar a endereçar as disparidades que elevaram de tais polimorfismo.” Além disso, este conhecimento podia igualmente ajudar a amolar para fora a relação entre a variação do gene P475, as circunstâncias associadas com a sobrecarga do ferro, e a predominância mais alta de alguns infecções bacterianas e cancros nos afro-americanos.

Source:

Eurekalert.org. (2020).  TP53 gene variant in people of African descent linked to iron overload may improve malaria response. https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-01/twi-tgv012320.php

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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