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Planche la sobrecarga, el gen variable y la resistencia de la malaria conectados en estudio africano

Un nuevo estudio publicó en línea en enero de 2020 en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón muestra que una mutación genética rara que da lugar a una variante del gen TP53 llamado P47S causa varios procesos biológicos conectados, incluyendo una reacción más inferior a la toxina palúdica.

Malaria

Haber de imagen: Nechaevkon/Shutterstock.com

¿Por qué es el gen TP53 importante?

El gen TP53 es a menudo-transformado, y el lo más común posible transformado de cáncer humano. Es no sólo un gen de supresor del tumor para la mayoría de las formas del cáncer pero es una proteína dominante para un ordenador principal de los caminos celulares que se afectan en cáncer.

Encontrado dentro del núcleo, la proteína p53 ata a la DNA en todas las células. Es instrumental en señalar el daño de la DNA debido a la exposición ultravioleta, por ejemplo, como siendo reparable o irremediable, en este caso previene la réplica adicional del genoma dañado, y en lugar de otro hace señales la célula para incorporar el camino del apoptosis.

Si puede ser reparada, la proteína p53 acciona el camino de la reparación en lugar de otro. Así, es crucial en la prevención del revelado del tumor, y se ha llamado “el guarda del genoma”.

La variante del gen P475

Viene en varias formas, un cierto campo común y algo raros. Uno de éstos es la variante P475, encontró en africanos. Esto ha descendido a sus descendientes en América, los afroamericanos.

Un estudio anterior de los científicos en el mismo instituto mostró que esta variante del gen está conectada a un riesgo más alto del cáncer en esta población, debido a un proceso de la célula llamado ferroptosis. Este término refiere a una manera de la muerte celular accionada por el hierro, y por lo tanto se relaciona con la sobrecarga del hierro.

Sobrecarga del hierro e infección bacteriana

El estudio actual en los ratones que llevan la variante del gen P475 denuncia otro efecto nocivo causado por el hierro excesivo. Los macrófagos en estos animales muestran una acumulación del hierro dentro de sus células, que las hace menos eficientes en el montaje de una reacción inflamatoria cuando está expuesto a la infección bacteriana. Esto significa que los ratones que llevan este gen están infectados más fácilmente.

“La parte negativa de la inflamación disminuida es que estos ratones tienen una reacción más favorable al hemozoin de la toxina de la malaria, que es responsable la mayor parte de los síntomas mortíferos en la fase aguda de la malaria.” Farokh Dotiwala

Los investigadores encontraron que esta variante fue encontrada mucho más con frecuencia en afroamericanos, usando datos del estudio de la investigación de la sobrecarga de la hemocromatosis y del hierro (HEREDEROS). Entonces cambiaron a un modelo del ratón dirigido para llevar la variante humana P475.

Encontraron los macrófagos llenados de hierro, que no podían contradecir la proliferación de la diversa especie bacteriana en cultura. Esto, a su vez, llevó a una fase más rápida de un aumento en números bacterianos y un resultado más pobre.

¿Cómo P475 aumenta el hierro del macrófago?

Los científicos ahora se establecen para encontrar los mecanismos el ser la base de la acumulación de hierro en los macrófagos. Recurrieron al estudio del proteomics, que observa los cambios en los niveles de la proteína dentro de los macrófagos.

Encontraron que en presencia del hierro excesivo, varias proteínas que participan en la inmunorespuesta a las bacterias eran menos abundante. Estas proteínas son dominantes a las reacciones metabólicas, incluyendo el camino de la arginina, que permite la matanza bacteriana macrófago-mediada, y esencial para el ferroptosis. Su deficiencia hace los macrófagos menos capaces de bacterias de la matanza.

Los investigadores también determinaron las moléculas que podrían invertir estos cambios dañinos atando a los reactivo dominantes en tres caminos metabólicos diversos afectados por la presencia de la variante del gen. Este descubrimiento podía ayudar así a desarrollar nuevo remedio para tratar esta condición.

Las implicaciones

El gen P475 es tan común en África subsahariana donde está también extensamente frecuente la malaria, los científicos después establecido para buscar cualquier ventaja posible que este gen consultara a gente infectó con malaria.

Ella inyectó los ratones que llevaban este gen con el hemozoin palúdico de la toxina y fijó el tipo de reacción inflamatoria. Comparado a los ratones con el gen normal p53, la variante P475 fue asociada a un nivel inferior de la inflamación en respuesta a esta toxina.

Esto podría, a su vez, da lugar a una forma menos severa de la malaria, puesto que la mayor parte de los síntomas en malaria son producidos por una inflamación dispersa muy severa en respuesta a la toxina, traída alrededor sobre todo por los macrófagos.

Dice al co-autor mayor Donna George, “mientras que autorizan otros estudios en seres humanos, creemos que el conocimiento mecánico obtenido de estudiar la variante de P47S ofrece una progresión toxicológica en el campo del remedio personalizado para ayudar a dirigir las disparidades que se presentan de tales polimorfismos.” Por otra parte, este conocimiento podía también ayudar a tomar el pelo fuera el eslabón entre la variante del gen P475, las condiciones asociadas a sobrecarga del hierro, y la incidencia más alta de algunas infecciones bacterianas y cánceres en afroamericanos.

Source:

Eurekalert.org. (2020).  TP53 gene variant in people of African descent linked to iron overload may improve malaria response. https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-01/twi-tgv012320.php

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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