Il gruppo di esperti di ClinGen disputa nove geni collegati alla sindrome lunga di quarto

I genetisti e gli specialisti di cuore intorno al mondo precedentemente avevano riferito 17 geni per causare la sindrome lunga di quarto, le condizioni del cuore ereditate poco note. Tuttavia, il gruppo di esperti delle risorse cliniche del genoma (ClinGen) ha rivalutato criticamente la prova scientifica per tutti e 17 i geni riferiti, disputante nove dei geni e rivelante soltanto tre dei geni definitivo da associare con il modulo più comune della malattia. Il lavoro è stato costituito un fondo per dall'istituto di ricerca nazionale del genoma umano (NHGRI), parte degli istituti della sanità nazionali.

ClinGen è ad una risorsa fondata NHGRI che definisce la pertinenza o la validità clinica dei geni in varie malattie genetiche per il loro uso nella medicina e nella ricerca di precisione. Altri nove geni sono stati classificati come essendo limitando o prova disputata per causare la sindrome. I loro risultati sono stati pubblicati nella circolazione, il giornale pari-esaminato dell'associazione americana del cuore.

Cuori normali, ritmi anormali

Venti anni fa, New York Times ha pubblicato un articolo su tre giovani “apparentemente in buona salute„ che sono morto nei modi apparentemente misteriosi, mentre dormivano, nuotando e dopo avere giocato a calcio. Nel 2019, circa 4.000 bambini ed i giovani adulti sono morto negli Stati Uniti nei simili, modi insoliti. La causa evidente era sindrome lunga di quarto.

La sindrome lunga di quarto è causata dalle mutazioni in geni che regolamentano l'attività elettrica del cuore. Queste mutazioni possono indurre il cuore ad avere i ritmi improvvisi e irregolari del cuore, o aritmia. Tanto come i casi nell'articolo di New York Times, la gente con la sindrome lunga di quarto può avere i arrythmias che sono sia non provocati o un risultato dello sforzo che dell'esercizio. Ma quando i arrythmias accadono, possono essere interni.

Molta gente con la sindrome lunga di quarto può essere ignara essi ha la circostanza, a meno che ottengano un elettrocardiogramma indipendente, conoscono la loro storia della famiglia ed hanno subito il test genetico. Il termine “quarto„ si riferisce al segmento di un elettrocardiogramma che misura la durata di tempo affinchè il cuore si rilassi dopo un battito cardiaco. Nella sindrome lunga di quarto, quella durata di tempo anormalmente è prolungata e crea una vulnerabilità alle aritmia pericolose.

Da quando la sindrome è stata descritta nel 1957, i ricercatori si sono impegnati in una corsa genetica per identificare i geni connessi con la sindrome lunga di quarto, che corrente include 17 geni.

Usando ad una struttura standardizzata e basata a prova, gli esperti internazionali nel comitato di ClinGen sulla sindrome lunga di quarto potevano classificare i 17 geni nei gruppi specifici.

Tre geni, KCNQ1, KCNH2 e SCN5A, hanno avuti prova sufficiente di essere implicato come cause genetiche “definitive„ per la sindrome lunga tipica di quarto. Altri quattro geni hanno avuti forte o prova definitiva che supporta il loro ruolo nel causare i moduli atipici della sindrome lunga di quarto, presentanti nel periodo neonato con il blocco cardiaco, gli attacchi o le more associati in via di sviluppo. I dieci geni rimanenti non hanno avuti prova sufficiente di supportare un ruolo causale nella sindrome. Infatti, nove di questi 10 geni restanti sono stati collocati nella categoria limitata o disputata. Gli autori di studio suggeriscono che questi geni per non essere esaminati ordinariamente nelle impostazioni cliniche quando valuta i pazienti e le famiglie con la sindrome lunga di quarto, perché mancano della prova scientifica sufficiente per causare per questa circostanza.

ClinGen come risorsa essenziale nella medicina di precisione

I fornitori genetici di test usano le pubblicazioni per determinare quali geni da includere nei loro comitati di test per la segnalazione diagnostica ai medici. I documenti pubblicati che riferiscono le associazioni di gene-malattia variano ampiamente nella loro progettazione di studio e resistenza di prova per supportare le loro conclusioni. Fino ad oggi, le linee guida standard che possono differenziarsi fra i geni hanno trovato con i forti e approcci scientifici validi contro quelli con prova insufficiente non sono esistito.

NHGRI ha sviluppato la risorsa di ClinGen per affrontare questa emissione stessa.

I gruppi di esperti di ClinGen includono i ricercatori, clinici ed i consulenti genetici che applicano ad una struttura basata a prova nella valutazione della prova scientifica dalle pubblicazioni alle relazioni di gene-malattia del posto “in definitivo,„ “forte,„ “moderato,„ “hanno limitato,„ “categorie disputate„ o “confutate„.

ClinGen è uno sforzo impressionante della comunità. Con oltre 1.000 ricercatori e clinici da 30 paesi che si offrono volontariamente il loro tempo e competenza, ClinGen sta fornendo la chiarezza tanto necessaria per la comunità clinica di genomica per quanto riguarda cui le paia di gene-malattia hanno prova sufficiente di essere usato clinicamente.„

Erin Ramos, Ph.D., scienziato di progetto per ClinGen e direttore del programma nella divisione di medicina genomica a NHGRI

Utilità clinica

“Il nostro studio evidenzia la necessità di intraprendere un'azione indietro e di valutare criticamente il livello di prova per tutte le associazioni riferite di gene-malattia, particolarmente quando applica il test genetico per gli scopi diagnostici nei nostri pazienti. I geni di test con prova insufficiente per supportare la causa di malattia crea soltanto un rischio inadeguato di interpretazione delle informazioni genetiche e piombo al danno paziente,„ dice Michael Gollob, M.D., autore senior del documento e ricercatore all'istituto di ricerca del policlinico di Toronto.

Inoltre, provare a geni non definitivo connessi con la sindrome lunga di quarto possono provocare gli interventi medici inadeguati e costosi come impianto di un cardioverter-defibrillatore, un'unità del cuore che può correggere le aritmia pericolose.

I ricercatori di ClinGen hanno pubblicato un simile studio nel 2018, riguardando le altre condizioni del cuore chiamate sindrome di Brugada. Nel 2019, la società americana della genetica umana ha considerato il documento come uno dei 10 avanzamenti principali nella medicina genomica.

Con oltre 20 gruppi di esperti che lavorano alle malattie differenti -- petto e cancro ovarico, glaucoma e ipercolesterolemia familiare per nominare alcuni -- la classificazione periodica di una serie di paia di gene-malattia è mirata per accelerare col passare del tempo lo sviluppo delle prove genetiche affidabili ed utili.