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Frites d'organe humain pour un meilleur développement de médicament

Le procédé de développer les médicaments neufs est difficile et coûteux. On l'estime que de tous les candidats de médicament qui commencent sur leur voyage de contrôle, moins de 14% réellement l'effectuent à la scène clinique et reçoivent l'approbation par les USA Food and Drug Administration (FDA). Les études des animaux sont non seulement extrêmement coût-lourdes et longues sur l'échelle de développement de médicament mais deviennent également de plus en plus tout controversés que les activistes de droits des animaux deviennent plus militants. Ces éditions lui ont effectué une question d'importance grande pour trouver des remontages pour des modèles animaux.

Un domaine du développement de médicament qui exige absolument le contrôle préclinique chez les animaux est l'étude de l'absorption des médicaments, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion (ADME) dans le fuselage. C'est pharmacocinétique appelée et est responsable de la concentration finale du médicament dans le fuselage. Le métabolisme de médicament est affecté par les voies de signalisation entre une foule d'organes par les glissières vasculaires contenant le sang.

L'expérimentation animale est également essentielle pour l'étude de la pharmacodynamie de médicament (PD) où les effets du médicament sur les organes variés sont indiqués. Cet endroit est important parce qu'il est responsable du mécanisme de l'action du médicament et des effets secondaires. La recherche neuve hors de l'institut de Wyss de Harvard pour concevoir biologiquement inspiré enregistre le progrès important dans le changement de vitesse à une méthode d'essai plus éthique tout en mettant à jour toujours la fiabilité. Deux publications dos à dos en génie biomédical de nature, décrivent la recherche de l'équipe de Wyss entièrement.

Dans ce dessin, le système humain de la Fuselage-sur-Frite de l
Dans ce dessin, le système humain de la Fuselage-sur-Frite de l'institut de Wyss est posé sur le retrait de l'encre de Leonardo da Vinci du « homme de Vitruvian », qui représente des proportions idéales de corps humain. Les chercheurs avaient l'habitude une méthode de calcul de graduation pour traduire des caractéristiques obtenues à partir des expériences de médicament dans la Fuselage-sur-Frite humaine aux cotes d'organe du corps humain réel. Crédit d'image : Institut de Wyss à l'Université de Harvard

Frites d'organe

Une frite d'organe est un dispositif qui est conçu pour la culture microfluidic. Établi du polymère flexible clair, elle est seulement aussi grande comme drive USB, et se compose de deux glissières fonctionnant en bas de sa longueur en parallèle, avec une partition poreuse de membrane entre elles. D'un côté, la glissière contient des cellules d'un organe spécifique. De l'autre côté, il y a des cellules endothéliales vasculaires qui se développent dans la configuration embryonnaire pour recréer un vaisseau sanguin. Chaque glissière est baignée avec un détail moyen pour son type de cellules.

La présence de la partition poreuse laisse signaler entre les compartiments. D'ailleurs, les molécules aiment des cytokines, facteurs de croissance, molécules de médicament et les métabolites peuvent toutes de médicament réussir, car elles sont formées pendant les activités métaboliques spécifiques qui se produisent dans chaque organe différent.

La première frite d'organe, qui était populairement appelée par le slogan plus entraînant « organe sur une frite », a été développée en 2010. Ce modèle a recréé le fonctionnement normal du poumon ainsi que du procédé de la maladie, avec l'exactitude incroyable.

Le concept de fuselage-sur-frite

Le concept actuel de fuselage-sur-frite était proposé par étude Donald Ingber auteur en 2011, basé sur la présence de la glissière bordée d'endothélium vasculaire. Le principe de base était que si fonctionner d'un organe pourrait être recréé, ainsi pourrait le corps entier, en liant les glissières vasculaires entre les types multiples d'organe ébrèche de la même manière les organes dans le fuselage sont branchés par un appareil circulatoire courant. Ceci permettrait pour évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie en travers du système de fuselage-imitation miniature plutôt que sur différents types de cellules in vitro, qui tombent court lointain de l'agencement physiologique réel.

Ce concept a gagné le pouvoir de la réalisation des nombreux points faibles des modèles animaux expérimentaux d'aujourd'hui, y compris le délai impliqué, dans une situation où des agents biologiques de pose différente de beaucoup de types un danger grand à la santé globale, exigeant la réaction immédiate.

La réalité

Ceci a permis au projet d'obtenir une concession de l'Agence de la défense pour les projets de recherche avancés (DARPA) l'année prochaine pour une entreprise DARPA-dictée extrêmement ambitieuse. Ce n'était rien moins que pour produire une fuselage-sur-frite artificielle, se composant de 10 organes humains différents joints par un instrument hydraulique robotisé. Exploitant le pouvoir de la modélisation numérique, on s'est attendu à ce que les scientifiques analysent les caractéristiques obtenues à partir de cette plate-forme pour prévoir comment un médicament donné affecterait le fuselage et quel niveau il réaliserait dans dosages variés.

La réussite de l'équipe en surmontant ce défi majeur et en sortant avec des résultats exacts est décrite en deux articles consécutifs dans le tourillon.

La plate-forme

Dans le premier papier, la plate-forme modulaire de fuselage-sur-frites est décrite. Elle porte sur un dispositif ingénieux d'interrogateur capable de cultiver jusqu'à 10 frites différentes d'organe ainsi que transfert liquide séquentiel robotisé dirigé entre les glissières vasculaires bordées d'endothélium, tout joint pour simuler la configuration du fuselage. Le support de perfusion était un substitut personnalisé de sang. Le système a pu maintenir les tissus viables et fonctionnels pendant plus de 21 jours.

Les scientifiques pourraient suivre la distribution de médicament en travers du système entier. L'interrogateur peut robotisé ajouter ou échantillonner le support. Le système est complet programmable. D'ailleurs, un microscope incorporé permet à chaque tissu d'être examiné pour la viabilité et la santé. Les chercheurs ont trouvé cela

Les expériences

La première expérience a été conçue pour vérifier des effets de la drogue sur 2 réseaux différents de 3 frites d'organe (foie-rein d'intestin dans un, et de moelle /courgette de foie-rein-os dans la deuxième) jointes par un réseau hydraulique. Ce système a également eu un réservoir central où le ` artériel' et le sang veineux de `' étaient mélangés. Ceci a aidé à recréer la situation physiologique où des substances, y compris des médicaments, sont mélangées dans le sang, entre les organes variés. C'était également un moyen pratique de tirer le sang de l'échantillonnage comme si d'une veine périphérique dans le fuselage réel.

Les résultats de calcul

Le deuxième article décrit une technique de calcul neuve de graduation pour dériver les changements dynamiques des niveaux de médicament au fil du temps, et les effets inverses sur les organes variés. Les expositions de calcul ce qui se produirait si l'organe était de la taille qui est typique du corps humain moyen. Cette technique règle également à l'adsorption matérielle du médicament dans des matériaux dans le système expérimental.

Avec le premier système, les chercheurs ont ajouté la nicotine à la frite d'intestin, pour simuler la nicotine orale, employée souvent comme une gomme pour aider des fumeurs à démissionner, mais récent également pour la maladie inflammatoire de l'intestin et les maladies dégénératives du système nerveux, à titre expérimental. Les niveaux de médicament aux remarques variées ont été mesurés utilisant la spectrométrie de masse.

Interrogator: Human Organ-on-Chips

Interrogateur : Organe-sur-Frites humaines d'institut de Wyss sur Vimeo.

Avec le deuxième, la distribution et des effets de médicament explorée par chercheurs après gestion intraveineuse de ` la' de la cisplatine utilisée généralement de substance chimiothérapeutique. Ils ont trouvé la même capacité de prévoir exactement ses effets pharmacodynamiques, et également son jeu dans le foie. Ceci facilitera une compréhension plus détaillée de sa pharmacocinétique.

C'est la première fois qu'il est devenu possible à artificiellement et prévoient exactement dynamiquement ce qui s'avérera justement doper des niveaux dans le sang, et pour fournir un modèle pour la pharmacocinétique. Dit le Co-chercheur Ben Maoz, « donner droit a prévu les concentrations maximum en nicotine, le moment nécessaire pour que la nicotine atteigne les différents compartiments de tissu, et les vitesses d'élimination dans les frites de foie dans notre in silico modèle dedans basé sur vitro ont reflété attentivement ce qui avait été mesuré précédemment dans les patients. » Un autre chercheur Anna Harland, échos, « notre analyse récapitule les effets pharmacodynamiques de la cisplatine dans les patients, y compris une diminution des numéros du globule sanguin différent tape et une augmentation des bornes des blessures de rein. »

Signification et implications

Naturellement, DARPA se rend bien compte que ses objectifs soient souvent au-dessus du haut, mais son objectif est de piloter la recherche aux niveaux sans précédent de l'accomplissement.  Le chercheur Donald Ingber dit, « nous étions très fiers d'obtenir le support principal du financement de DARPA pour prendre ce défi, et nous sommes maintenant que nous avons avec succès atteint leur objectif, qui n'aurait pas été possible sans talents exceptionnels, interdisciplinaire esprit bien plus fier, et effort monumental d'équipe à l'institut de Wyss. »

Les spécialistes impliqués en projet d'une foule d'inducteurs, y compris le bureau d'études, le microfabrication, la pharmacologie, le calcul, la modélisation d'industriel et la physiologie. Ingber résume : « « Est ce ce que nous aimons faire à l'institut de Wyss : transformez la science-fiction en fait de la science. Et nous espérons que notre démonstration que ce niveau de biomimicry est possible utilisant la technologie de frite d'organe recueillera encore un intérêt plus grand de l'industrie pharmaceutique de sorte que l'expérimentation animale puisse être graduel réduite au fil du temps. »

Source:

Human Body-on-Chip platform enables in vitro prediction of drug behaviors in humans - https://wyss.harvard.edu/news/human-body-on-chip-platform-enables-in-vitro-prediction-of-drug-behaviors-in-humans/

Journal references:

Herland, A., Maoz, B.M., Das, D. et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetic responses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9

Novak, R., Ingram, M., Marquez, S. et al. Robotic fluidic coupling and interrogation of multiple vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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