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Microplaquetas do órgão humano para a melhor revelação da droga

O processo de desenvolver drogas novas é difícil e caro. Calcula-se que de todos os candidatos da droga que começam em sua viagem do teste, menos de 14% realmente fazem-na à cena clínica e recebem-nos a aprovação pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA). Os estudos animais são não somente extremamente custo-pesados e demorados na escala da revelação da droga mas igualmente estão tornando-se cada vez mais por mais controversos que os activistas dos direitos dos animais se tornem mais militantes. Estas edições fizeram-lhe uma matéria da grande importancia para encontrar substituições para os modelos animais.

Uma área da revelação da droga que exige absolutamente o teste pré-clínico nos animais é o estudo da absorção da droga, da distribuição, do metabolismo e da excreção (ADME) dentro do corpo. Isto é chamado farmacocinética e é responsável para a concentração final da droga no corpo. O metabolismo da droga é afectado pelos caminhos da sinalização entre um anfitrião dos órgãos através dos canais vasculares que contêm o sangue.

O teste animal é igualmente essencial para o estudo das farmacodinâmica da droga (PD) onde os efeitos da droga em vários órgãos são revelados. Esta área é importante porque é responsável para o mecanismo da acção da droga e dos efeitos secundários. A pesquisa nova fora do instituto do Wyss de Harvard para o planejamento biològica inspirado relata o progresso significativo no deslocamento a um procedimento de teste mais ético ao ainda manter a confiança. Duas publicações lado a lado na engenharia biomedicável da natureza, descrevem a pesquisa da equipe de Wyss completamente.

Neste gráfico, o sistema humano da Corpo-em-Microplaqueta do instituto de Wyss é mergulhado sobre o desenho da tinta de Leonardo da Vinci de “do homem Vitruvian”, que representa proporções ideais do corpo humano. Os pesquisadores usaram um método computacional da escamação para traduzir os dados obtidos das experiências da droga na Corpo-em-Microplaqueta humana às dimensões do órgão do corpo humano real. Crédito de imagem: Instituto de Wyss na Universidade de Harvard
Neste gráfico, o sistema humano da Corpo-em-Microplaqueta do instituto de Wyss é mergulhado sobre o desenho da tinta de Leonardo da Vinci de “do homem Vitruvian”, que representa proporções ideais do corpo humano. Os pesquisadores usaram um método computacional da escamação para traduzir os dados obtidos das experiências da droga na Corpo-em-Microplaqueta humana às dimensões do órgão do corpo humano real. Crédito de imagem: Instituto de Wyss na Universidade de Harvard

Microplaquetas do órgão

Uma microplaqueta do órgão é um dispositivo que seja projectado para a cultura microfluidic. Construído do polímero flexível claro, é somente tão grande quanto uma movimentação de USB, e consiste em dois canais que são executado abaixo de seu comprimento paralelamente, com uma separação porosa da membrana entre eles. Em um lado, o canal contem pilhas de um órgão específico. No outro lado, há as pilhas endothelial vasculares que crescem no teste padrão embrionário para recrear um vaso sanguíneo. Cada canal é banhado com um específico do media para seu tipo da pilha.

A presença da separação porosa reserva sinalizar entre compartimentos. Além disso, as moléculas gostam de cytokines, factores de crescimento, moléculas da droga e os metabolitos podem tudo da droga passar completamente, porque são formados durante as actividades metabólicas específicas que ocorrem em cada órgão diferente.

A primeira microplaqueta do órgão, que foi chamada popular pelo slogan mais atractivo “órgão em uma microplaqueta”, foi desenvolvida em 2010. Este modelo recreou o funcionamento normal do pulmão assim como do processo da doença, com precisão incrível.

O conceito da corpo-em-microplaqueta

O conceito actual da corpo-em-microplaqueta foi propor pelo estudo Donald Ingber autor em 2011, com base na presença do canal endothelium-alinhado vascular. A suposição básica era que se o trabalho de um órgão poderia ser recreado, assim que poderia o corpo inteiro, ligando os canais vasculares entre tipos múltiplos de órgão lasca os órgãos no corpo é conectada da mesma forma através de um sistema circulatório comum. Isto tornaria possível avaliar farmacocinética e farmacodinâmica através do sistema deimitação diminuto um pouco do que em tipos diferentes de pilhas in vitro, que caem distante curto do regime fisiológico real.

Este conceito ganhou a potência da realização de muitos defeitos dos modelos do animal experimental de hoje, incluindo o atraso envolvido, em uma situação onde os agentes biológicos de muitos tipos diferentes pose uma grande ameaça à saúde global, exigindo a resposta imediata.

A realidade

Isto permitiu o projecto de obter uma concessão do Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) o próximo ano para um empreendimento DARPA-ditado extremamente ambicioso. Este não era nada menos do que para criar uma corpo-em-microplaqueta artificial, consistindo em 10 órgãos humanos diferentes ligados por um instrumento fluidic automatizado. Explorando a potência da modelagem computacional, os cientistas foram esperados analisar os dados obtidos desta plataforma para prever como uma droga dada afectaria o corpo e que nível conseguiria em várias dosagens.

O sucesso da equipe em superar este desafio principal e em sair com resultados exactos é descrito em dois papéis consecutivos no jornal.

A plataforma

No primeiro papel, a plataforma modular das corpo-em-microplaquetas é descrita. Centra-se em um dispositivo engenhoso do interrogador capaz de cultivar até 10 microplaquetas diferentes do órgão assim como transferência fluida seqüencial robotically dirigida entre os canais vasculares endothelium-alinhados, ligado toda para simular o teste padrão do corpo. O media da perfusão era um substituto personalizado do sangue. O sistema podia manter os tecidos viáveis e funcionais por mais de 21 dias.

Os cientistas poderiam seguir a distribuição da droga através do sistema inteiro. O interrogador pode robotically adicionar ou provar o media. O sistema é completamente programável. Além disso, um microscópio inerente permite que cada tecido seja examinado para a viabilidade e a saúde. Os pesquisadores encontraram aquele

As experiências

A primeira experiência foi projectada testar efeitos de droga em 2 redes diferentes de 3 microplaquetas do órgão (fígado-rim do intestino em um, e de abóbora do fígado-rim-osso no segunda) ligadas por uma rede fluidic. Este sistema igualmente teve um reservatório central onde o ` arterial' e o sangue venoso do `' fossem misturados. Isto ajudou a recrear a situação fisiológico onde as substâncias, incluindo drogas, são trocadas no sangue, entre vários órgãos. Era igualmente uma maneira conveniente de seleccionar o sangue da amostra como se de uma veia periférica no corpo real.

Os resultados computacionais

O segundo papel descreve uma técnica computacional nova da escamação para derivar ao longo do tempo mudanças dinâmicas em níveis da droga, e os efeitos adversos em vários órgãos. As mostras da computação o que aconteceria se o órgão era do tamanho que é típico do corpo humano médio. Esta técnica igualmente ajusta para a adsorção física da droga em materiais no sistema experimental.

Com o primeiro sistema, os pesquisadores adicionaram a nicotina à microplaqueta do intestino, para simular a nicotina oral, usada frequentemente como uma goma para ajudar fumadores a parar recentemente igualmente, mas para a doença de entranhas inflamatório e doenças degenerativos do sistema nervoso, em uma base experimental. Os níveis da droga em vários pontos foram medidos usando a espectrometria em massa.

Interrogator: Human Organ-on-Chips

Interrogador: Órgão-em-Microplaquetas humanas do instituto de Wyss em Vimeo.

Com o segundo, a distribuição explorada pesquisadores e efeitos da droga depois da administração intravenosa do `' do cisplatin de uso geral da droga da quimioterapia. Encontraram a mesma capacidade para prever exactamente seus efeitos pharmacodynamic, e igualmente seu afastamento no fígado. Isto facilitará uma compreensão mais detalhada de suas farmacocinética.

Isto é a primeira vez que se tornou possível a artificial e prevê exactamente dinâmicamente o que acontecerá drogar níveis no sangue, e para fornecer um modelo para farmacocinética. Diz o co-pesquisador Ben Maoz, “resultar calculou as concentrações máximas da nicotina, o momento necessário para que a nicotina alcance os compartimentos diferentes do tecido, e as taxas de afastamento nas microplaquetas do fígado em nosso in silico modelo dentro vitro-baseado espelharam pròxima o que tinha sido medido previamente nos pacientes.” Um outro pesquisador Anna Harland, ecos, “nossa análise recapitula os efeitos pharmacodynamic do cisplatin nos pacientes, incluindo uma diminuição nos números de glóbulo diferente dactilografa e um aumento nos marcadores de ferimento do rim.”

Significado e implicações

Naturalmente, DARPA está bem ciente que seus objetivos estão frequentemente sobre a parte superior, mas seu objetivo é conduzir a pesquisa aos níveis inauditos de realização.  O pesquisador Donald Ingber diz, “nós éramos muito orgulhosos obter o apoio principal do financiamento de DARPA para tomar neste desafio, e nós somos agora que nós encontramos com sucesso seu objetivo, que não seria possível sem os talentos excepcionais, interdisciplinar espírito ainda mais orgulhoso, e esforço monumental da equipe no instituto de Wyss.”

O projecto envolveu especialistas de um anfitrião dos campos, incluindo a engenharia, o microfabrication, a farmacologia, a computação, a modelagem industrial e a fisiologia. Ingber resume: ““Este é o que nós amamos fazer no instituto de Wyss: faça a ficção científica no facto da ciência. E nós esperamos que nossa demonstração que este nível de biomimicry é possível que usa a tecnologia da microplaqueta do órgão maior interesse da barraca mesmo da indústria farmacêutica de modo que o teste animal possa progressivamente ser reduzido ao longo do tempo.”

Source:

Human Body-on-Chip platform enables in vitro prediction of drug behaviors in humans - https://wyss.harvard.edu/news/human-body-on-chip-platform-enables-in-vitro-prediction-of-drug-behaviors-in-humans/

Journal references:

Herland, A., Maoz, B.M., Das, D. et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetic responses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9

Novak, R., Ingram, M., Marquez, S. et al. Robotic fluidic coupling and interrogation of multiple vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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