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Virutas del órgano humano para un mejor revelado de la droga

El proceso de desarrollar las nuevas drogas es difícil y costoso. Se estima que de todos los candidatos de la droga que comienzan en su viaje de la prueba, menos los de 14% lo hacen a la escena clínica y reciben real la aprobación por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA). Los estudios animales son no sólo extremadamente costo-pesados y que toma tiempo en la escala del revelado de la droga pero también están llegando a ser cada vez más tan polémicos que los activistas de los derechos de los animales hacen más militantes. Estas entregas le han hecho una cuestión de gran importancia para encontrar los repuestos para los modelos animales.

Una área del revelado de la droga que exige absolutamente la prueba preclínica en animales es el estudio de la amortiguación de la droga, de la distribución, del metabolismo y de la excreción (ADME) dentro de la carrocería. Esto se llama farmacinética y es responsable de la concentración final de la droga en la carrocería. El metabolismo de la droga es afectado por los caminos de la transmisión de señales entre un ordenador principal de órganos a través de los canales vasculares que contienen sangre.

Los ensayos con animales son también esenciales para el estudio de la farmacodinámica de la droga (PD) donde los efectos de la droga sobre diversos órganos se revelan. Esta área es importante porque es responsable del mecanismo de la acción de la droga y de los efectos secundarios. La nueva investigación fuera del instituto de Wyss de Harvard para dirigir biológico inspirado denuncia progreso importante en el cambio a un método de prueba más ético mientras que todavía mantiene confiabilidad. Dos publicaciones continuas en la ingeniería biomédica de la naturaleza, describen la investigación de las personas de Wyss por completo.

En este gráfico, el sistema humano de la Carrocería-en-Viruta del instituto de Wyss se acoda encima del gráfico de la tinta de Leonardo da Vinci del “hombre de Vitruvian”, que representa proporciones ideales del cuerpo humano. Los investigadores utilizaron un método de cómputo de la graduación a escala para traducir los datos obtenidos de experimentos de la droga en la Carrocería-en-Viruta humana a las dimensiones del órgano del cuerpo humano real. Haber de imagen: Instituto de Wyss en la Universidad de Harvard
En este gráfico, el sistema humano de la Carrocería-en-Viruta del instituto de Wyss se acoda encima del gráfico de la tinta de Leonardo da Vinci del “hombre de Vitruvian”, que representa proporciones ideales del cuerpo humano. Los investigadores utilizaron un método de cómputo de la graduación a escala para traducir los datos obtenidos de experimentos de la droga en la Carrocería-en-Viruta humana a las dimensiones del órgano del cuerpo humano real. Haber de imagen: Instituto de Wyss en la Universidad de Harvard

Virutas del órgano

Una viruta del órgano es un dispositivo que se diseña para la cultura microfluidic. Construido del polímero flexible sin obstrucción, es solamente tan grande como memoria USB, y consiste en dos canales que se ejecutan abajo de su largo paralelamente, con una partición porosa de la membrana entre ellos. En un lado, el canal contiene las células de un órgano específico. En el otro lado, hay las células endoteliales vasculares que crecen en la configuración embrionaria para reconstruir un vaso sanguíneo. Cada canal se baña con un específico del ambiente para su tipo de la célula.

La presencia de la partición porosa permite el hacer señales entre las divisiones. Por otra parte, las moléculas tienen gusto de los cytokines, factores de incremento, moléculas de la droga y los metabilitos pueden todos de la droga pasar a través, pues se forman durante las actividades metabólicas específicas que ocurren en cada diverso órgano.

La primera viruta del órgano, que fue llamada popular por el lema más pegadizo “órgano en una viruta”, fue desarrollada en 2010. Este modelo reconstruyó el funcionamiento normal del pulmón así como del proceso de la enfermedad, con exactitud increíble.

El concepto de la carrocería-en-viruta

El concepto actual de la carrocería-en-viruta fue propuesto por el estudio Donald Ingber autor en 2011, sobre la base de la presencia del canal endotelio-forrado vascular. La suposición básica era que si el trabajo de un órgano se podría reconstruir, así que podría la carrocería entera, ligando los canales vasculares entre los tipos múltiples de órgano astilla los órganos en la carrocería se conecta de la misma manera a través de un sistema circulatorio común. Esto permitiría evaluar la farmacinética y la farmacodinámica a través del sistema carrocería-que imita miniatura bastante que en diversos tipos de células in vitro, que caen corto lejano de la ordenación fisiológica real.

Este concepto ganó potencia de la realización de los muchos defectos de los modelos del animal de experimento del hoy, incluyendo el retraso implicado, en una situación donde los agentes biológicos de muchos diversos tipos actitud una gran amenaza para la salud global, requiriendo la reacción inmediata.

La realidad

Esto permitió al proyecto obtener una concesión del Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) el próximo año para una empresa DARPA-dictada extremadamente ambiciosa. Éste no era nada menos que crear una carrocería-en-viruta artificial, consistiendo en 10 diversos órganos humanos conectados por un instrumento hidráulico automatizado. Explotando la potencia del modelado de cómputo, se preveía que a los científicos analizaran los datos obtenidos de esta plataforma para predecir cómo una droga dada afectaría a la carrocería y qué nivel lograría en diversas dosificaciones.

El éxito de las personas en vencer este reto importante y salir con resultados exactos se describe en dos papeles consecutivos en el gorrón.

La plataforma

En el primer papel, se describe la plataforma modular de las carrocería-en-virutas. Centra en un dispositivo ingenioso del interrogador capaz de cultivar hasta 10 diversas virutas del órgano así como transferencia flúida secuencial robótico dirigida entre los canales vasculares endotelio-forrados, conectado todo para simular la configuración de la carrocería. El ambiente de la perfusión era un reemplazo modificado para requisitos particulares de la sangre. El sistema podía mantener los tejidos viables y funcionales por más de 21 días.

Los científicos podrían seguir la distribución de la droga a través del sistema entero. El interrogador puede robótico agregar o muestrear el ambiente. El sistema es totalmente programable. Por otra parte, un microscopio incorporado permite que cada tejido sea examinado para la viabilidad y la salud. Los investigadores encontraron eso

Los experimentos

El primer experimento fue diseñado para probar efectos de la droga sobre 2 diversas redes de 3 virutas del órgano (hígado-riñón de la tripa en uno, y de tuétano del hígado-riñón-hueso en el segundo) conectados por una red hidráulica. Este sistema también tenía un depósito central donde estaban mezclados el ` arterial' y la sangre venosa del `'. Esto ayudó a reconstruir la situación fisiológica donde las substancias, incluyendo las drogas, se intercambian en la sangre, entre los diversos órganos. Era también una manera conveniente extraer sangre del muestreo como si de una vena periférica en la carrocería real.

Los resultados de cómputo

El segundo papel describe una nueva técnica de cómputo de la graduación a escala para derivar cambios dinámicos en niveles de la droga en un cierto plazo, y los efectos nocivos sobre diversos órganos. Las demostraciones del cómputo qué suceso si el órgano estaba de la talla que es típica del cuerpo humano medio. Esta técnica también ajusta según la adsorción física de la droga en los materiales en el sistema experimental.

Con el primer sistema, los investigadores agregaron la nicotina a la viruta del intestino, para simular la nicotina oral, de uso frecuente como una goma para ayudar a fumadores a salir, pero recientemente también para el síndrome del intestino irritable y las enfermedades degenerativas del sistema nervioso, sobre una base experimental. Los niveles de la droga en los diversos puntos fueron medidos usando la espectrometría de masa.

Interrogator: Human Organ-on-Chips

Interrogador: Órgano-en-Virutas humanas del instituto de Wyss en Vimeo.

Con el segundo, la distribución explorada investigadores y los efectos de la droga después administración intravenosa del ` de la' del cisplatin de uso general de la droga de la quimioterapia. Encontraron la misma capacidad de predecir exacto sus efectos farmacodinámicos, y también su tolerancia en el hígado. Esto facilitará una comprensión más detallada de su farmacinética.

Éste es la primera vez que ha llegado a ser posible a artificial y predice exacto dinámicamente qué suceso drogar niveles en la sangre, y ofrecer un modelo para la farmacinética. Dice al co-investigador Ben Maoz, “el resultar calculaba las concentraciones máximas de la nicotina, la época necesaria para que la nicotina alcance las diversas divisiones del tejido, y los regímenes de tolerancia en las virutas del hígado en nuestro in silico modelo hacia adentro vitro-basado reflejaron de cerca qué había sido medida previamente en pacientes.” Otro investigador Ana Harland, ecos, “nuestro análisis recapitula los efectos farmacodinámicos del cisplatin en pacientes, incluyendo una disminución de números de diverso glóbulo pulsa y un aumento en marcadores del daño del riñón.”

Significación e implicaciones

Por supuesto, DARPA es bien consciente que sus metas están a menudo sobre la capota, pero su objetivo es impulsar la investigación a los niveles sin precedentes de logro.  El investigador Donald Ingber dice, “éramos muy orgullosos obtener el apoyo importante del financiamiento de DARPA para adquirir este reto, y ahora somos que con éxito hemos resuelto su meta, que no habría sido posible sin los talentos excepcionales, interdisciplinario alcohol aún más orgulloso, y esfuerzo monumental de las personas en el instituto de Wyss.”

El proyecto implicó a especialistas de un ordenador principal de campos, incluyendo la ingeniería, el microfabrication, la farmacología, el cómputo, el modelado industrial y la fisiología. Ingber resume: ““Esto es lo que amamos hacer en el instituto de Wyss: haga la ciencia ficción en hecho de la ciencia. Y esperamos que nuestra demostración que este nivel de biomimicry es posible usando tecnología de la viruta del órgano almacenará incluso mayor interés de la industria farmacéutica para poder reducir progresivamente ensayos con animales en un cierto plazo.”

Source:

Human Body-on-Chip platform enables in vitro prediction of drug behaviors in humans - https://wyss.harvard.edu/news/human-body-on-chip-platform-enables-in-vitro-prediction-of-drug-behaviors-in-humans/

Journal references:

Herland, A., Maoz, B.M., Das, D. et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetic responses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9

Novak, R., Ingram, M., Marquez, S. et al. Robotic fluidic coupling and interrogation of multiple vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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