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Lo studio trova la risposta inattesa ad estrogeno al livello unicellulare

Un gruppo piombo dai ricercatori all'istituto universitario di Baylor di medicina ha trovato che non solo diverse cellule di mammiferi in un venire a mancare della popolazione rispondono contemporaneamente a stimolo dell'estrogeno, nessuni fa le diverse copie del gene, conosciute come gli alleli. I risultati, pubblicati nell'edizione recente della ricerca degli acidi nucleici del giornale, egualmente hanno mostrato che quello nè il livello di ricevitore dell'estrogeno nè il suo stato di attivazione ha determinato le risposte cellulari asincrone.

Tuttavia, un piccolo inibitore della molecola dei coregulators selezionati dell'estrogeno ha aumentato la risposta di diversi alleli all'ormone, stabilente un modo precedentemente non riconosciuto di regolamento dall'dell'attivazione indotta da estrogeno del gene al livello unicellulare.

L'estrogeno è un tipo di ormone steroide che modula tantissime funzioni biologiche, sia in maschi che in femmine, regolamentando l'attività delle centinaia di geni per cella.„

Dott. Fabio Stossi, primo autore, professore associato di biologia molecolare e cellulare e Direttore tecnico della memoria integrata di microscopia a Baylor

Molto è conosciuto circa come l'estrogeno avvia i sui effetti. Lega ad un fattore di trascrizione nucleare (ricevitore dell'estrogeno, o al ER), che a sua volta interagisce con le sequenze specifiche del DNA che facilitano l'assunzione dei coregulators che partecipano alla regolazione genica. È stato presupposto che questo trattamento probabilmente accadesse simultaneamente in tutte le celle ER-contenenti in una popolazione che è stata stimolata con estrogeno, ma piccolo è stato conosciuto di come gli unicellulari reali o le diverse copie dello stesso gene hanno risposto. Quale è perché i ricercatori non hanno anticipato questi che trovano al livello unicellulare.

Esaminando le diversi celle ed alleli

“Nello studio corrente, abbiamo lavorato con le linee cellulari umane del cancro al seno sviluppate in laboratorio. Facendo uso sia delle analisi della rappresentazione che molecolari, abbiamo determinato, all'unicellulare e livelli dell'allele, l'espressione di due geni ben-caratterizzati, GREB1 e MYC, di cui l'attività è regolamentata da estrogeno,„ hanno detto l'autore corrispondente, Dott. Michael A. Mancini, professore di biologia molecolare e cellulare e di biologia del prodotto chimico e di farmacologia a Baylor. Mancini è egualmente il Direttore accademico della memoria integrata di fondo di microscopia (IMC) a Baylor e Direttore del centro recente-formato del GCC per l'informatica avanzata di immagine e di microscopia (CAMII), ad una di una risorsa fondata CPRIT attraverso Baylor e dell'istituto del Texas A&M per scienze biologiche e la tecnologia.

I ricercatori hanno incubato le celle in laboratorio e le hanno curate con estrogeno. Poi hanno osservato l'espressione dei geni di MYC e di GREB1 in diverse celle e l'espressione di diversi alleli in ogni cella. Come previsto, hanno trovato che l'estrogeno ha attivato rapidamente i geni di MYC e di GREB1, in 15 minuti, ma c'era una risposta asincrona inattesa e profonda a simulazione dell'ormone sia ai diversi livelli dell'allele che delle cellule.

“Le nostre analisi hanno indicato che l'attivazione del gene delle celle in una popolazione è sembrato più casuale di noi hanno preveduto. In unicellulari, la risposta di ogni copia del gene era indipendente da quella delle sue celle vicine. In alcune celle, non ci erano alleli dei geni, mentre le celle accanto loro avrebbero alcuno o tutto l'loro attivo delle copie del gene,„ Stossi attivo hanno detto.

Tuttavia, i ricercatori spiegati, che sebbene questi risultati non siano stati descritti già nella biologia del ricevitore dell'estrogeno, non erano una sorpresa completa.

Gli studi in batteri geneticamente identici hanno indicato che, una volta sottoposti allo stesso trattamento, non tutti i batteri rispondono lo stesso modo. Ciò è chiamata eterogeneità fenotipica.

“Stiamo interrogando i meccanismi di atto del ER via la rappresentazione/analisi avanzate dagli anni 90, con i miglioramenti continui nelle nostre risorse mentre sono sviluppati o quando vengono a commercializzare, ma questi studi recenti hanno scoperto per la prima volta le caratteristiche novelle di atto dell'estrogeno in cellule di mammiferi,„ Mancini ha detto. “Avendo eterogeneità fenotipica conferisce una strategia importante di adattamento alle popolazioni delle cellule, se sono cancerogene o normali. Se tutte le celle in una popolazione rispondessero lo stesso modo ad uno stimolo nocivo, per esempio, fermando una funzione essenziale, quindi non avrebbero la capacità della sopravvivenza. Ma rispondere diversamente può permettere che alcune celle sopravvivano a.„

Che cosa causa una risposta asincrona?

Gli esperimenti seguenti hanno inteso determinare che cosa ha causato l'attivazione estrogeno-avviata asincrona del gene. Poiché la rappresentazione e le routine di analisi sulla base di immagini che sono state sviluppate ed usato state erano favorevoli pienamente automatizzato, alte piattaforme della rappresentazione di capacità di lavorazione/analisi all'interno del IMC e del CAMII, abbiamo avuti un'opportunità unica di esplorare questo problema.

In primo luogo, i ricercatori hanno supposto che le celle rispondessero diversamente ad estrogeno perché il numero dei ricevitori dell'estrogeno per cella ha variato. Sono stati sorpresi scoprire che il numero dei ricevitori dell'estrogeno espressi in celle non stava dettando rigorosamente se una cella stava andando attivare i geni dell'obiettivo. Poi, i ricercatori esaminatori se la risposta cellulare ad estrogeno dipendeva dallo stato di attivazione del ricevitore dell'estrogeno facendo uso di un paziente-collegato di, ricevitore dell'costitutivo-attivo, ma ancora, non hanno trovato correlazione.

Dopo, i ricercatori hanno esplorato la possibilità che i coregulators del ricevitore dell'estrogeno sono stati compresi nella modulazione della risposta dell'allele-da-allele ad estrogeno. Utilizzando le alte risorse automatizzate di capacità di lavorazione del IMC/CAMII, hanno verificato una collezione di inibitori epigenetici della piccola molecola ed hanno identificato uno, chiamato MS049, un inibitore di due methyltransferases dell'arginina della proteina, che contrassegnato hanno aumentato il numero previsto degli alleli attivi per cella nell'ambito di stimolo dell'estrogeno, in un modo gene-specifico.

“Per la prima volta potevamo alterare la natura della risposta estrogena al livello dell'allele, indicante che ci sono vie che serviscono da reostati mantenere la variabilità della risposta ad uno stimolo, così impedendo il comportamento massimo e costante in una popolazione delle celle,„ Stossi hanno detto. “Questi risultati hanno suggerito che quello che modifica l'attività dei coregulators inscatoli il ritocco la variazione delle risposte ormonali dell'allele-da-allele in un modo gene-specifico.„

I risultati forniscono le comprensioni novelle nella natura complessa della regolazione genica in cellule di mammiferi.

Source:
Journal reference:

Stossi, F., et al. (2020) Estrogen-induced transcription at individual alleles is independent of receptor level and active conformation but can be modulated by coactivators activity. Nucleic Acids Research. doi.org/10.1093/nar/gkz1172.