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El estudio encuentra la reacción inesperada al estrógeno en el nivel unicelular

Las personas llevadas por los investigadores en la universidad de Baylor del remedio encontraron que no sólo las células mamíferas individuales en un fall de la población responden síncrono al estímulo del estrógeno, ningunos hacen las copias individuales del gen, conocidas como alelos. Las conclusión, publicadas en la edición reciente de la investigación de los ácidos nucléicos del gorrón, también mostraron que eso ni el nivel de receptor del estrógeno ni su estado de la activación determinó reacciones celulares asíncronas.

Sin embargo, un pequeño inhibidor de la molécula de los coregulators seleccionados del estrógeno aumentó la reacción de alelos individuales a la hormona, estableciendo una manera previamente desconocida de la regla de la activación estrógeno-inducida del gen en el nivel unicelular.

El estrógeno es un tipo de hormona esteroide que module un gran número de funciones biológicas, en varones y hembras, regulando la actividad de centenares de genes por la célula.”

El Dr. Fabio Stossi, primer autor, profesor adjunto de la biología molecular y celular y director técnico de la base integrada de la microscopia en Baylor

Mucho se sabe sobre cómo el estrógeno acciona sus efectos. Ata a un factor nuclear de la transcripción (receptor del estrógeno, o al ER), que a su vez obra recíprocamente con las series específicas de la DNA que facilitan el reclutamiento de los coregulators que participan en la regla de la expresión génica. Fue asumido que este proceso suceso probablemente simultáneamente en todas las células ER-que contienen en una población que fue estimulada con estrógeno, pero poco era sabida de cómo respondieron las células reales o las copias individuales del mismo gen. Cuál es porqué los investigadores no anticiparon éstos que encontraban en el nivel unicelular.

Observar las células y los alelos individuales

“En el estudio actual, trabajamos con las variedades de células humanas del cáncer de pecho crecidas en el laboratorio. Usando análisis moleculares y de la proyección de imagen, determinamos, en la célula y los niveles del alelo, la expresión de dos genes bien-caracterizados, GREB1 y MYC, cuya actividad es regulada por el estrógeno,” dijeron al autor correspondiente, el Dr. Michael A. Mancini, profesor de la biología molecular y celular, y de la biología de la farmacología y de la substancia química en Baylor. Mancini es también el director académico de la base integrada de larga duración de la microscopia (IMC) en Baylor y director del centro reciente-formado de GCC para la informática avanzada de la microscopia y de la imagen (CAMII), de un recurso CPRIT-financiado a través de Baylor y del instituto de Tejas A&M para la ciencia biológica y la tecnología.

Los investigadores incubaron las células en el laboratorio y las trataron con estrógeno. Entonces consideraban la expresión de los genes de GREB1 y de MYC en células individuales, y la expresión de alelos individuales en cada célula. Como se esperaba, encontraron que el estrógeno activó genes de GREB1 y de MYC rápidamente, en el plazo de 15 minutos, pero había una reacción asíncrona inesperada y marcada a la simulación de la hormona en los niveles individuales de la célula y del alelo.

“Nuestros análisis mostraron que la activación del gen de células en una población aparecía más al azar que nosotros preveyeron. En células, la reacción de cada copia del gen era independiente de la de sus células vecinas. En algunas células, no hay alelos de los genes, mientras que las células al lado de ellos tendrían alguno o todo su active de las copias del gen,” Stossi activo dijeron.

Sin embargo, los investigadores explicados, que aunque estas conclusión no hubieran sido descritas antes en biología del receptor del estrógeno, no eran una sorpresa completa.

Los estudios en bacterias genético idénticas han mostrado que, cuando están sujetadas al mismo tratamiento, responden no todas las bacterias la misma manera. Esto se llama heterogeneidad fenotípica.

“Hemos estado interrogando a mecanismos de la acción del ER vía proyección de imagen/análisis avanzados desde los años 90, con mejorías continuas en nuestros recursos mientras que se desarrollan o cuando vienen comercializar, pero estos estudios recientes han destapado características nuevas de la acción del estrógeno en células mamíferas por primera vez,” Mancini dijo. “Teniendo heterogeneidad fenotípica consulta una estrategia importante de la adaptación a las poblaciones de la célula, si son cacerígenas o normales. Si todas las células en una población respondieran la misma manera a un estímulo dañino, por ejemplo, parando una función esencial, después no tendrían la capacidad de la supervivencia. Pero la respuesta diferentemente puede permitir que algunas células sobrevivan.”

¿Qué causa una reacción asíncrona?

Los experimentos siguientes se prepusieron determinar qué causó la activación estrógeno-accionada asíncrona del gen. Puesto que las rutinas del análisis de la proyección de imagen y de imagen que fueron desarrolladas y utilizadas eran favorables a la haber automatizado completo, las altas plataformas de la proyección de imagen de la producción/del análisis dentro del IMC y del CAMII, teníamos una oportunidad única de explorar esta pregunta.

Primero, los investigadores presumieron que las células respondieron diferentemente al estrógeno porque el número de receptores del estrógeno por la célula varió. Los sorprendieron descubrir que el número de los receptores del estrógeno expresados en células no dictaba estrictamente si una célula iba a activar los genes del objetivo. Entonces, los investigadores investigados si la reacción celular al estrógeno dependió del estado de la activación del receptor del estrógeno usando un receptor paciente-conectado, constitutivo-activo, pero otra vez, no encontraron ninguna correlación.

Después, los investigadores exploraron la posibilidad que los coregulators del receptor del estrógeno estuvieron implicados en la modulación de la reacción del alelo-por-alelo al estrógeno. Utilizando los altos recursos automatizados de la producción del IMC/CAMII, probaron una colección de inhibidores epigenéticos de la pequeña molécula y determinaron uno, llamado MS049, un inhibidor de dos methyltransferases de la arginina de la proteína, que aumentaron marcado el número previsto de alelos activos por la célula bajo estímulo del estrógeno, de una manera gen-específica.

“Podíamos por primera vez alterar la naturaleza de la reacción estrogenic en el nivel del alelo, indicando que hay los caminos que sirven como reóstatos mantener la variabilidad de la reacción a un estímulo, así previniendo comportamiento máximo y uniforme en una población de células,” Stossi dijo. “Estas conclusión sugirieron que eso la modificación de la actividad de coregulators pueda pellizcar la variación de las reacciones hormonales del alelo-por-alelo de una manera gen-específica.”

Las conclusión ofrecen discernimientos nuevos en la naturaleza compleja de la regla de la expresión génica en células mamíferas.

Source:
Journal reference:

Stossi, F., et al. (2020) Estrogen-induced transcription at individual alleles is independent of receptor level and active conformation but can be modulated by coactivators activity. Nucleic Acids Research. doi.org/10.1093/nar/gkz1172.