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Les chercheurs découvrent comment l'oncogene CDK8 obtient activé dans les êtres humains en bonne santé

La plupart des cancers sont provoqués par une grande variété de facteurs qui varient d'une personne à l'autre. Pour se démêler cette complexité, des gènes qui contribuent au développement d'un cancer respectif doivent être recensés. De tels gènes sont les oncogenes appelés. Un bon exemple d'un oncogene est CDK8 : la kinase Cycline-dépendante 8. Misregulated CDK8 est un facteur important dans le développement du côlon, du sein et du cancer de la peau. Par conséquent, ces dernières années des efforts considérables ont été entrepris pour développer les médicaments qui visent particulièrement CDK8 et qui n'affectent pas d'autres molécules qui sont étroitement liées à CDK8, mais soyez essentiel pour la survie des cellules humaines. Une équipe de recherche à l'université de Bayreuth a abouti par M. Claus-d de biochimiste. Kuhn a maintenant découvert comment CDK8 est activé dans les êtres humains en bonne santé. Les résultats de la recherche sont publiés démarches dans tourillon des « de l'académie nationale des sciences Etats-Unis.  ». Indépendamment des analyses biochimiques fondamentales nouvelles, les résultats présentés proposent une méthode neuve par laquelle des inhibiteurs de CDK8-specific pourraient être développés à l'avenir.

MED12 grippe et active CDK8

L'équipe de recherche était principalement intéressée par la façon dont l'oncogene CDK8 est activé en cellules saines. « Un aspect important est que CDK8 ne se produit pas en nos cellules comme molécule individuelle, mais toujours dans un composé avec trois associés. En tant qu'élément de ce composé, CDK8 a les propriétés complet différentes, qui est pourquoi il est essentiel de vérifier CDK8 en tant qu'élément de ce composé », explique le premier auteur de l'étude, l'étudiant de troisième cycle Felix Klatt de Bayreuth. Utilisant des biochimies structurelles - ajoutées à la biologie de systèmes - l'équipe de recherche déchiffrée comment CDK8 est activé par deux des trois associés, cyclines C et MED12. Ils ont expliqué que juste une partie minuscule de MED12 est responsable d'activer CDK8. En raison de sa structure, les scientifiques de Bayreuth ont nommé la présente partie « helice d'activation de MED12 ».

« L'helice de l'activation MED12 » est souvent subie une mutation dans les tumeurs

« Après que nous avons découvert « l'helice de l'activation MED12 », nous étions étonnés très de trouver un grand nombre de mutations liées aux fibromes utérins, au cancer du sein et à la leucémie lymphatique continuelle dans cet endroit même », M. Claus-d d'états. Kuhn, chef de l'équipe de recherche de Bayreuth « règlement de gène par l'ARN de Non-codage », qui fait partie du réseau d'élite de la Bavière. « Être honnête, l'ampleur de la convention entre notre recherche biochimique fondamentale et l'analyse de séquences des tumeurs humaines était inattendu. » Par des expériences biochimiques suivantes, son équipe pouvait prouver que les mutations ne mènent pas à une déstabilisation du composé de CDK8-containing, comme précédemment soupçonné. En revanche, il y a un réarrangement spatial « de l'helice de l'activation MED12 » dans le composé, qui mène à une activité anormalement réduite de CDK8 - une condition qui contribue très probablement au développement de tumeur.

Espoir pour les médicaments neufs de CDK8-specific

Gripper de MED12 à CDK8 change non seulement son activité, il change également le site actif de l'enzyme CDK8. (Par l'explication : CDK8 est une soi-disant kinase, c.-à-d. il modifie les molécules-cible variées avec les groupes de phosphate qui sont importants pour les machines du relevé du gène des cellules). Comme M. Claus-d. L'organisme de recherche de Kuhn pouvait montrer, cette modification de structure mène à une situation dans laquelle les soi-disant inhibiteurs de kinase du type II ne grippent plus effectivement à CDK8 et l'empêchent. « Réciproquement, ceci signifie que toutes les futures tentatives d'empêcher CDK8 doivent au moins se concentrer sur les composés triples de CDK8, de cycline C et de MED12. Si, comme s'est produit dans le passé, des inhibiteurs sont développés seulement contre CDK8 dans le composé avec la cycline C, les composés donnants droit sont inutiles très susceptible contre CDK8 en cellules humaines », conclut M. Claus-d. Kuhn.

Source:
Journal reference:

Klatt, F. et al. (2020) A precisely positioned MED12 activation helix stimulates CDK8 kinase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1917635117