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I ricercatori scoprono come l'oncogene CDK8 ottiene attivato in esseri umani in buona salute

La maggior parte dei cancri sono causati da una grande varietà di fattori che variano da una persona ad un altro. Per disfare questa complessità, i geni che contribuiscono allo sviluppo di rispettivo cancro devono essere identificati. Tali geni sono chiamati oncogeni. Un buon esempio di un oncogene è CDK8: la chinasi Cyclin-dipendente 8. Misregulated CDK8 è un fattore importante nello sviluppo del cancro del colon, del petto e di interfaccia. Quindi, negli ultimi anni i considerevoli sforzi sono stati intrapresi per sviluppare le droghe che specificamente mirano a CDK8 e che non pregiudica altre molecole che fossero strettamente connesse a CDK8, ma sia essenziale per la sopravvivenza delle cellule umane. Un gruppo di ricerca all'università di Bayreuth piombo dal Dott. Claus-d del biochimico. Kuhn ora ha scoperto come CDK8 è attivato in esseri umani in buona salute. I risultati della ricerca sono pubblicati atti nel giornale “dell'Accademia nazionale delle scienze S.U.A. „. Oltre alle comprensioni biochimiche di base novelle, i risultati presentati indicano un nuovo metodo da cui gli inibitori di CDK8-specific potrebbero essere sviluppati in futuro.

MED12 lega ed attiva CDK8

Il gruppo di ricerca era pricipalmente interessato in come l'oncogene CDK8 è attivato in celle in buona salute. “Un aspetto importante è che CDK8 non si presenta in nostre celle come molecola determinata, ma sempre in un complesso con tre partner. Come componente di questo complesso, CDK8 ha beni completamente differenti, che è perché è essenziale per studiare CDK8 come componente di questo complesso„, spiega il primo autore dello studio, il dottorando Felix Klatt di Bayreuth. Facendo uso di biochimica strutturale - accoppiata con biologia di sistemi - il gruppo di ricerca decifrato come CDK8 è attivato da due dei tre partner, Cyclin C e MED12. Hanno dimostrato che appena una parte minuscola di MED12 è responsabile dell'attivazione del CDK8. dovuto la sua struttura, gli scienziati di Bayreuth hanno nominato questa parte “elica di attivazione di MED12„.

“L'elica di attivazione MED12„ è subita una mutazione spesso in tumori

“Dopo che abbiamo scoperto “l'elica di attivazione MED12„, molto siamo stati sorpresi trovare tantissime mutazioni connesse con i fibroids uterini, il cancro al seno e la leucemia linfatica cronica in questa area stessa„, il Dott. Claus-d di rapporti. Kuhn, testa del gruppo di ricerca di Bayreuth “regolamento del gene dal RNA di Non codifica„, che fa parte della rete dell'elite della Baviera. “Essere onesto, le dimensioni di accordo fra la nostra ricerca biochimica di base e l'analisi di sequenza dei tumori umani era inatteso.„ Con gli esperimenti biochimici successivi, il suo gruppo poteva indicare che le mutazioni non non piombo ad una destabilizzazione del complesso di CDK8-containing, come precedentemente sospettato. Piuttosto, c'è una riorganizzazione spaziale “dell'elica di attivazione MED12„ all'interno del complesso, che piombo ad un'attività anormalmente diminuita di CDK8 - una circostanza che molto probabilmente contribuisce allo sviluppo del tumore.

Speranza per le nuove droghe di CDK8-specific

Legando di MED12 a CDK8 non solo cambia la sua attività, egualmente cambia il sito attivo dell'enzima CDK8. (Mediante spiegazione: CDK8 è una cosiddetta chinasi, cioè modifica le varie molecole dell'obiettivo con i gruppi del fosfato che sono importanti per il macchinario della lettura del gene delle cellule). Come Dott. Claus-d. Il gruppo di ricerca di Kuhn poteva mostrare, questo mutamento strutturale piombo ad una situazione in cui il cosiddetto tipo inibitori della chinasi di II più non lega efficacemente a CDK8 e lo inibisce. “Per contro, questo significa che tutti i tentativi futuri di inibire CDK8 devono mettere a fuoco almeno sui complessi tripli di CDK8, Cyclin C e MED12. Se, come è accaduto nel passato, gli inibitori sono sviluppati soltanto contro CDK8 nel complesso con Cyclin C, i composti risultanti sono inefficace molto probabile contro CDK8 in cellule umane„, conclude il Dott. Claus-d. Kuhn.

Source:
Journal reference:

Klatt, F. et al. (2020) A precisely positioned MED12 activation helix stimulates CDK8 kinase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1917635117