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Os pesquisadores descobrem como o oncogene CDK8 obtem ativado em seres humanos saudáveis

A maioria de cancros são causados por uma grande variedade de factores que variam de uma pessoa a outra. Para desembaraçar esta complexidade, os genes que contribuem à revelação de um cancro respectivo devem ser identificados. Tais genes são chamados oncogenes. Um bom exemplo de um oncogene é CDK8: a quinase Cyclin-dependente 8. Misregulated CDK8 é um factor importante na revelação do cancro dos dois pontos, do peito e de pele. Daqui, os esforços consideráveis têm sido empreendidos nos últimos anos para desenvolver as drogas que visam especificamente CDK8 e que não afecta outras moléculas que são estreitamente relacionadas a CDK8, mas seja essencial para a sobrevivência de pilhas humanas. Uma equipa de investigação na universidade de Bayreuth conduziu pelo Dr. Claus-d do bioquímico. Kuhn tem descoberto agora como CDK8 é activado em seres humanos saudáveis. Os resultados de pesquisa são publicados continuações no jornal “da Academia Nacional das Ciências EUA. ”. Independentemente das introspecções bioquímicas básicas novas, os resultados apresentados sugerem um método novo por que os inibidores de CDK8-specific poderiam ser desenvolvidos no futuro.

MED12 liga e activa CDK8

A equipa de investigação estava principalmente interessada em como o oncogene CDK8 é activado em pilhas saudáveis. “Um aspecto importante é que CDK8 não ocorre em nossas pilhas como uma molécula individual, mas sempre em um complexo com três sócios. Como parte deste complexo, CDK8 tem propriedades completamente diferentes, que é porque é essencial investigar CDK8 como parte deste complexo”, explica o primeiro autor do estudo, aluno diplomado Felix Klatt de Bayreuth. Usando a bioquímica estrutural - acoplada com biologia de sistemas - a equipa de investigação decifrada como CDK8 é activado por dois dos três sócios, Cyclin C e MED12. Demonstraram que apenas uma parte minúscula de MED12 é responsável para ativar CDK8. Devido a sua estrutura, os cientistas de Bayreuth nomearam esta parte de “hélice da activação MED12”.

“A hélice da activação MED12” é transformada frequentemente nos tumores

“Depois que nós descobrimos “a hélice da activação MED12”, nós fomos surpreendidos muito encontrar um grande número mutações associadas com os fibroids uterinas, o cancro da mama e a leucemia linfática crônica nesta área mesma”, Dr. Claus-d dos relatórios. Kuhn, cabeça da equipa de investigação do “regulamento de Bayreuth gene pelo RNA da Não-codificação”, que é parte da rede da elite de Baviera. “Ser honesto, a extensão do acordo entre nossa pesquisa bioquímica básica e a análise da seqüência de tumores humanos era inesperado.” Com as experiências bioquímicas subseqüentes, sua equipe podia mostrar que as mutações não conduzem a uma desestabilização do complexo de CDK8-containing, como suspeitado previamente. Um pouco, há um rearranjo espacial “da hélice da activação MED12” dentro do complexo, que conduz a uma actividade anormalmente reduzida de CDK8 - uma circunstância que contribua muito provavelmente à revelação do tumor.

Esperança para drogas novas de CDK8-specific

A ligação de MED12 a CDK8 muda não somente sua actividade, ele igualmente muda o local activo da enzima CDK8. (Por a explicação: CDK8 é uma quinase assim chamada, isto é altera várias moléculas do alvo com grupos do fosfato que são importantes para a maquinaria da leitura do gene da pilha). Como o Dr. Claus-d. O grupo de investigação de Kuhn podia mostrar, esta mudança estrutural conduz a uma situação em que o tipo assim chamado inibidores da quinase de II já não liga eficazmente a CDK8 e o inibe. “Inversamente, isto significa que todas as tentativas futuras de inibir CDK8 devem pelo menos se centrar sobre complexos triplos de CDK8, Cyclin C e MED12. Se, como aconteceu no passado, os inibidores são desenvolvidos somente contra CDK8 no complexo com Cyclin C, os compostos resultantes são ineficazes muito provável contra CDK8 em pilhas humanas”, concluem o Dr. Claus-d. Kuhn.

Source:
Journal reference:

Klatt, F. et al. (2020) A precisely positioned MED12 activation helix stimulates CDK8 kinase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1917635117