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Los investigadores descubren cómo el oncogene CDK8 consigue activado en seres humanos sanos

La mayoría de los cánceres son causados por una gran variedad de factores que varíen a partir de una persona a otra. Para desenredar esta complejidad, los genes que contribuyen al revelado de un cáncer respectivo deben ser determinados. Tales genes se llaman los oncogenes. Un buen ejemplo de un oncogene es CDK8: la cinasa Cyclin-relacionada 8. Misregulated CDK8 es un factor importante en el revelado del cáncer del colon, del pecho y de piel. Por lo tanto, los considerables esfuerzos se han emprendido estos últimos años de desarrollar las drogas que apuntan específicamente CDK8 y que no afecta a otras moléculas que estén estrechamente vinculadas a CDK8, pero sea esencial para la supervivencia de células humanas. Un equipo de investigación en la universidad de Bayreuth llevó por el Dr. Claus-d del bioquímico. Kuhn ahora ha descubierto cómo CDK8 se activa en seres humanos sanos. Los resultados de investigación se publican en procedimientos del gorrón los “de la National Academy of Sciences los E.E.U.U. ”. Aparte de discernimientos bioquímicos básicos nuevos, los actuales resultados sugieren un nuevo método por el cual los inhibidores de CDK8-specific se podrían desarrollar en futuro.

MED12 ata y activa CDK8

El equipo de investigación estaba principal interesado en cómo el oncogene CDK8 se activa en células sanas. “Un aspecto importante es que CDK8 no ocurre en nuestras células como molécula individual, pero siempre en un complejo con tres socios. Como parte de este complejo, CDK8 tiene propiedades totalmente diversas, que es porqué es esencial investigar CDK8 como parte de este complejo”, explica al primer autor del estudio, el estudiante de tercer ciclo Felix Klatt de Bayreuth. Usando la bioquímica estructural - acoplada con biología de sistemas - el equipo de investigación descifrado cómo CDK8 es activado por dos de los tres socios, Cyclin C y MED12. Demostraron que apenas una parte minúscula de MED12 es responsable de activar CDK8. Debido a su estructura, los científicos de Bayreuth nombraron esta parte “hélice de la activación de MED12”.

“La hélice de la activación MED12” se transforma a menudo en tumores

“Después de que descubrimos “la hélice de la activación MED12”, muy nos sorprendieron encontrar un gran número de mutaciones asociadas a los fibroids uterinos, al cáncer de pecho y a la leucemia linfática crónica en esta misma área”, el Dr. Claus-d de los partes. Kuhn, jefe del equipo de investigación de Bayreuth “regla del gen por el ARN de la No-codificación”, que es parte de la red de la élite de Baviera. “Ser honesto, el fragmento del acuerdo entre nuestra investigación bioquímica básica y el análisis de la serie de tumores humanos era inesperado.” Con experimentos bioquímicos subsiguientes, sus personas podían mostrar que las mutaciones no llevan a una desestabilización del complejo de CDK8-containing, según lo sospechado previamente. Bastante, hay un cambio espacial “de la hélice de la activación MED12” dentro del complejo, que lleva a una actividad anormalmente reducida de CDK8 - una condición que contribuya muy probablemente al revelado del tumor.

Esperanza de nuevas drogas de CDK8-specific

El atar de MED12 a CDK8 no sólo cambia su actividad, él también cambia el sitio activo de la enzima CDK8. (Por la explicación: CDK8 es una supuesta cinasa, es decir modifica las diversas moléculas del objetivo con los grupos del fosfato que son importantes para la maquinaria de la lectura del gen de la célula). Como Dr. Claus-d. El grupo de la investigación de Kuhn podía mostrar, este cambio estructural lleva a una situación en la cual el supuesto tipo inhibidores de la cinasa de II ate no más efectivo a CDK8 y lo inhiba. “Inversamente, esto significa que todas las tentativas futuras de inhibir CDK8 deben por lo menos centrarse en complejos triples de CDK8, Cyclin C y MED12. Si, como ha suceso en el pasado, los inhibidores se desarrollan solamente contra CDK8 en complejo con Cyclin C, las composiciones resultantes son ineficaces muy probable contra CDK8 en células humanas”, concluyen al Dr. Claus-d. Kuhn.

Source:
Journal reference:

Klatt, F. et al. (2020) A precisely positioned MED12 activation helix stimulates CDK8 kinase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1917635117