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L'étude découvre le mécanisme moléculaire qui déclenche un type rare de dystrophie musculaire

Une étude aboutie par l'IBB-UAB a recensé le mécanisme moléculaire par lequel une protéine, en transportant des mutations génétiques liées à une maladie rare connue sous le nom de dystrophie musculaire de membre-ceinture, le type 1G, accélère sa tendance de former des fibrilles amyloïdes et finalement déclenche l'apparence de la maladie. La recherche, publiée en cellule enregistre, préparera le terrain pour l'étude des demandes de règlement possibles.

la dystrophie musculaire de Membre-ceinture (LGMD) est la condition donnée à un groupe de maladies héréditaires rares caractérisées par le gaspillage et l'affaiblissement des muscles de hanche et d'épaulement.

Le type 1G (LGMD1G) de LGMD est associé à deux mutations génétiques possibles dans un hnRNPDL appelé de protéine. Peu est connu au sujet de cette protéine, sauf qu'elle existe en cellules sous trois formes fonctionnelles (isoforms) et cela elle peut contenir les mutations génétiques liées à la maladie.

Une équipe de recherche aboutie par l'institut de la biotechnologie et la biomédecine chez l'Universitat Autònoma De Barcelone (IBB-UAB) explique maintenant le comportement de cette protéine, son rôle dans les cellules et le phénotype provoqué par les mutations génétiques liées à LGMD1G, dans un article publié dans des états de cellules.

La recherche détermine qu'un des isoforms de la protéine explique une tendance plus grande de former des fibrilles amyloïdes - ensembles toxiques de protéine - et cette tendance à l'ensemble s'est produite sensiblement plus rapidement quand la protéine a contenu les mutations génétiques liées à la maladie, qui l'a empêchée d'exécuter correctement.

Pour la première fois nous pouvons fournir l'épreuve solide des effets les mutations que génétiques ont sur le procédé de la totalisation de protéine de hnRNPDL. Basé sur des caractéristiques obtenues avec la mouche à fruit de drosophile, nous pouvions proposer un mécanisme possible pour la maladie : que c'est la perte de fonctionnement de protéine, une fois que les ensembles sont formés, qui déclenche la dystrophie. Une hypothèse corroborée par les premières caractéristiques que nous commençons à obtenir avec des êtres humains, et cela ouvre la trappe pour rechercher des demandes de règlement possibles ».

Salvador Ventura, chercheur d'IBB-UAB et Coordinateur de l'étude

Comportement différentiel

Pour entreprendre l'étude, les chercheurs ont analysé la première fois la présence et le comportement des trois isoforms dans lesquels la protéine est trouvée dans les cellules : avec des domaines de trois, deux ou une protéines, ou des régions indépendantes. Alors ils ont étudié les effets des mutations génétiques dans la variante la plus courante.

L'isoform avec deux domaines est le plus courant en cellules et, étonnant pour des chercheurs, est également celui avec la tendance la plus grande de former des ensembles.

Les chercheurs ont également vu que l'isoform avec trois domaines a une tendance plus grande de subir un procédé connu sous le nom de séparation de phase, découverte il y a quelques années et d'importance biologique grande, qui pourrait agir en tant que prévention contre les totalisations.

« Ce qui nous avons vu est que plus de tendance vers la séparation de phase, moins d'ensembles sont formées. Jusqu'ici, on l'a pensé que la séparation de phase était un procédé se produisant après totalisation d'amyloïde-type, et nous avons maintenant vu qu'elle n'est pas toujours ainsi », explique Salvador Ventura.

L'étude a été entreprise in vitro et en cellules humaines. Elle a été également conduite sur un modèle transgénique de la mouche à fruit de drosophile, en laquelle les mouches ont exprimé leur variante naturelle ou chacune des formes liées à la maladie.

La recherche, à laquelle le chercheur pré-doctoral Cristina Batlle d'IBB-UAB a également participé, a été conduit avec la collaboration des chercheurs de l'organisme de recherche de J. Paul Taylor de l'hôpital des recherches des enfants de St Judas à Memphis, le Tennessee, et l'organisme de recherche de Xavier Salvatella à l'institut de recherche biomédicale de Barcelone.

Source:
Journal reference:

Batlle, C., et al. (2020) hnRNPDL Phase Separation Is Regulated by Alternative Splicing and Disease-Causing Mutations Accelerate Its Aggregation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.080.