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Lo studio scopre il meccanismo molecolare che avvia un tipo raro di distrofia muscolare

Uno studio piombo dal IBB-UAB ha identificato il meccanismo molecolare attraverso cui una proteina quando porta le mutazioni genetiche connesse con una malattia rara conosciuta come la distrofia muscolare della arto-cintura, il tipo 1G, accelera la sua tendenza a formare le fibrille dell'amiloide e definitivo avvia l'aspetto della malattia. La ricerca, pubblicata in cella riferisce, aprirà la strada per lo studio sui trattamenti possibili.

la distrofia muscolare della Arto-cintura (LGMD) è il termine dato ad un gruppo di malattie ereditarie rare caratterizzate dallo spreco e dall'indebolimento dei muscoli della spalla e del cinorrodo.

Il tipo 1G (LGMD1G) di LGMD è associato con due mutazioni genetiche possibili in una proteina chiamata hnRNPDL. Piccolo è conosciuto circa questa proteina, salvo che esiste in celle in tre moduli funzionali (isoforme) e quello può contenere le mutazioni genetiche collegate alla malattia.

Un gruppo di ricerca piombo dall'istituto di biotecnologia e dalla biomedicina al Universitat Autònoma il de Barcellona (IBB-UAB) ora spiega il comportamento di questa proteina, il suo ruolo nelle celle ed il fenotipo causato dalle mutazioni genetiche connesse con LGMD1G, in un articolo pubblicato nei rapporti delle cellule.

La ricerca stabilisce che una delle isoforme della proteina dimostri una maggior tendenza a formare le fibrille dell'amiloide - cumuli tossici della proteina - e questa tendenza al cumulo ha accaduto significativamente più velocemente quando la proteina ha contenuto le mutazioni genetiche relative alla malattia, che la ha impedita l'esecuzione correttamente.

Per la prima volta possiamo fornire la prova solida degli effetti che le mutazioni genetiche hanno sul trattamento dell'aggregazione della proteina del hnRNPDL. Sulla base dei dati ottenuti con la mosca di frutta della drosofila, potevamo suggerire un meccanismo possibile per la malattia: che è la perdita di funzione della proteina, una volta che i cumuli sono formati, che avvia la distrofia. Un'ipotesi confermata dai primi dati che stiamo cominciando ad ottenere con gli esseri umani e quello apre la porta per cercare i trattamenti possibili„.

Salvador Ventura, ricercatore di IBB-UAB e coordinatore dello studio

Comportamento differenziale

Per intraprendere gli studi, i ricercatori in primo luogo hanno analizzato la presenza ed il comportamento delle tre isoforme in cui la proteina è trovata all'interno delle celle: con i domini di tre, due o una proteina, o le regioni indipendenti. Poi hanno studiato gli effetti delle mutazioni genetiche nella variante più comune.

L'isoforma con due domini è più comune in celle e, sorprendente per i ricercatori, è egualmente quella con la più grande tendenza a formare i cumuli.

I ricercatori inoltre hanno veduto che l'isoforma con tre domini ha una maggior tendenza a subire un trattamento conosciuto come la separazione di fase, scoperta alcuni anni fa e di grande importanza biologica, in grado di fungere da prevenzione contro le aggregazioni.

“Che cosa abbiamo veduto è che più tendenza verso la separazione di fase, meno cumuli è formata. Finora, è stato pensato che la separazione di fase fosse un trattamento che accade dopo l'aggregazione amiloide tipa ed ora abbiamo veduto che non è sempre così„, spieghiamo Salvador Ventura.

Gli studi sono stati intrapresi sia in vitro che in cellule umane. Egualmente sono stati condotti su un modello transgenico della mosca di frutta della drosofila, in cui le mosche hanno espresso la loro variante naturale o ciascuna dei moduli connessi con la malattia.

La ricerca, a cui il ricercatore pre-di laurea Cristina Batlle di IBB-UAB egualmente ha partecipato, è stato condotto con la collaborazione dei ricercatori dal gruppo di ricerca di J. Paul Taylor dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude Memphis, nel Tennessee ed il gruppo di ricerca di Xavier Salvatella all'istituto di ricerca biomedico di Barcellona.

Source:
Journal reference:

Batlle, C., et al. (2020) hnRNPDL Phase Separation Is Regulated by Alternative Splicing and Disease-Causing Mutations Accelerate Its Aggregation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.080.