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O estudo descobre o mecanismo molecular que provoca um tipo raro de distrofia muscular

Um estudo conduzido pelo IBB-UAB identificou o mecanismo molecular através de que uma proteína, ao levar as mutações genéticas associadas com uma doença rara conhecida como a distrofia muscular da membro-cintura, o tipo 1G, acelera sua tendência formar fibrilas do amyloid e finalmente provoca a aparência da doença. A pesquisa, publicada na pilha relata, pavimentará a maneira para o estudo de tratamentos possíveis.

a distrofia muscular da Membro-cintura (LGMD) é o termo dado a um grupo de doenças hereditárias raras caracterizadas pelo desperdício e pelo enfraquecimento dos músculos do quadril e do ombro.

O tipo 1G de LGMD (LGMD1G) é associado com as duas mutações genéticas possíveis em uma proteína chamada hnRNPDL. Pouco é sabido sobre esta proteína, salvo que existe nas pilhas em três formulários funcionais (isoforms) e isso pode conter as mutações genéticas ligadas à doença.

Uma equipa de investigação conduzida pelo instituto da biotecnologia e pela biomedicina no Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) explica agora o comportamento desta proteína, seu papel nas pilhas e o fenótipo causado pelas mutações genéticas associadas com o LGMD1G, em um artigo publicado em relatórios da pilha.

A pesquisa estabelece que um dos isoforms da proteína demonstra uma tendência maior formar fibrilas do amyloid - agregados tóxicos da proteína - e esta tendência ao agregado ocorreu significativamente mais rapidamente quando a proteína conteve as mutações genéticas relativas à doença, que impediu que execute correctamente.

Pela primeira vez nós podemos fornecer a prova contínua dos efeitos que as mutações genéticas têm no processo da agregação da proteína do hnRNPDL. Baseado nos dados obtidos com a mosca de fruto da drosófila, nós podíamos sugerir um mecanismo possível para a doença: que é a perda de função da proteína, uma vez que os agregados são formados, que provoca a distrofia. Uma hipótese corroborada pelos primeiros dados que nós estamos começando a obter com seres humanos, e aquele abre a porta para procurarar por tratamentos possíveis”.

Salvador Ventura, pesquisador de IBB-UAB e coordenador do estudo

Comportamento diferencial

Para conduzir o estudo, os pesquisadores analisaram primeiramente a presença e o comportamento dos três isoforms em que a proteína é encontrada dentro das pilhas: com domínios de três, duas ou umas proteínas, ou regiões independentes. Então estudaram os efeitos das mutações genéticas na variação a mais comum.

O isoform com dois domínios é o mais comum nas pilhas e, surpreendentemente para pesquisadores, é igualmente esse com a grande tendência formar agregados.

Os pesquisadores igualmente viram que o isoform com três domínios tem uma tendência maior se submeter a um processo conhecido como a separação de fase, descoberta há alguns anos atrás e da grande importância biológica, que poderia actuar como uma prevenção contra as agregações.

“O que nós vimos é que mais tendência para a separação de fase, menos agregados está formada. Até aqui, pensou-se que a separação de fase era um processo que ocorre após o amyloid-tipo agregação, e nós temos visto agora que não é sempre assim”, explicamos Salvador Ventura.

O estudo foi conduzido in vitro e em pilhas humanas. Foi conduzido igualmente em um modelo transgénico da mosca de fruto da drosófila, em que as moscas expressaram sua variação natural ou cada um dos formulários associados com a doença.

A pesquisa, em que o pesquisador pre-doutoral Cristina Batlle de IBB-UAB participou, foi conduzido igualmente com a colaboração dos pesquisadores do grupo de investigação de J. Paul Taylor do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude em Memphis, em Tennessee, e no grupo de investigação de Xavier Salvatella no instituto de investigação biomedicável de Barcelona.

Source:
Journal reference:

Batlle, C., et al. (2020) hnRNPDL Phase Separation Is Regulated by Alternative Splicing and Disease-Causing Mutations Accelerate Its Aggregation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.080.