El estudio destapa el mecanismo molecular que acciona un tipo raro de distrofia muscular

Un estudio llevado por el IBB-UAB ha determinado el mecanismo molecular a través del cual una proteína, al llevar las mutaciones genéticas asociadas a una enfermedad rara conocida como distrofia muscular de la limbo-faja, el tipo 1G, acelera su tendencia de formar las fibrillas amiloideas y finalmente acciona el aspecto de la enfermedad. La investigación, publicada en célula denuncia, pavimentará la manera para el estudio de tratamientos posibles.

la distrofia muscular de la Limbo-faja (LGMD) es el término dado a un grupo de enfermedades hereditarias raras caracterizadas por perder y el debilitamiento de los músculos del caballete y del hombro.

El tipo 1G (LGMD1G) de LGMD se asocia a dos mutaciones genéticas posibles en una proteína llamada hnRNPDL. Poco se sabe sobre esta proteína, salvo que existe en células en tres formas funcionales (isoforms) y eso puede contener las mutaciones genéticas conectadas a la enfermedad.

Un equipo de investigación llevado por el instituto de la biotecnología y la biomedecina en el Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) ahora explica el comportamiento de esta proteína, su papel en las células y el fenotipo causado por las mutaciones genéticas asociadas a LGMD1G, en un artículo publicado en partes de la célula.

La investigación establece que uno de los isoforms de la proteína demuestra una mayor tendencia de formar las fibrillas amiloideas - agregados tóxicos de la proteína - y esta tendencia al agregado ocurrió importante más rápidamente cuando la proteína contuvo las mutaciones genéticas relacionadas con la enfermedad, que evitó que se realizara correctamente.

Podemos proporcionar por primera vez la prueba sólida de los efectos que las mutaciones genéticas tienen en el proceso de la agregación de la proteína del hnRNPDL. De acuerdo con los datos obtenidos con la mosca del vinagre de la Drosophila, podíamos sugerir un mecanismo posible para la enfermedad: que es la baja de la función de la proteína, una vez que se forman los agregados, que acciona la distrofia. Una hipótesis corroborada por los primeros datos que estamos comenzando a obtener con los seres humanos, y eso abre la puerta para explorar para los tratamientos posibles”.

Salvador Ventura, investigador de IBB-UAB y coordinador del estudio

Comportamiento diferenciado

Para conducto el estudio, los investigadores primero analizaban la presencia y el comportamiento de los tres isoforms en los cuales la proteína se encuentra dentro de las células: con dominios de tres, dos o una proteínas, o regiones independientes. Entonces estudiaron los efectos de las mutaciones genéticas en la variante más común.

El isoform con dos dominios es el más común de células y, asombrosamente para los investigadores, es también el que está con la tendencia más grande de formar los agregados.

Los investigadores también vieron que el isoform con tres dominios tiene una mayor tendencia de experimentar un proceso conocido como separación de fase, descubierta hace unos años y de la gran importancia biológica, que podría actuar como prevención contra las agregaciones.

“Qué hemos visto es que más tendencia hacia la separación de fase, menos agregados está formada. Hasta ahora, fue pensado que la separación de fase era un proceso que ocurría después del amiloide-tipo agregación, y ahora hemos visto que no está siempre tan”, explicamos Salvador Ventura.

El estudio conducto in vitro y en células humanas. También conducto en un modelo transgénico de la mosca del vinagre de la Drosophila, en la cual las moscas expresaron su variante natural o cada uno de las formas asociadas a la enfermedad.

La investigación, en la cual el investigador pre-doctoral Cristina Batlle de IBB-UAB también participó, conducto con la colaboración de investigadores del grupo de investigación del J. Paul Taylor del hospital de la investigación de los niños del St. Jude en Memphis, Tennessee, y el grupo de investigación de Javier Salvatella en el instituto de investigación biomédico de Barcelona.

Source:
Journal reference:

Batlle, C., et al. (2020) hnRNPDL Phase Separation Is Regulated by Alternative Splicing and Disease-Causing Mutations Accelerate Its Aggregation. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.080.