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La voie de récepteur de la mort pilote la résistance au traitement de cellule T de VÉHICULE

Quelques cellules cancéreuses refusent de mourir, même face aux immunothérapies cellulaires puissantes comme le traitement à cellule T de VÉHICULE, et la recherche neuve du centre de lutte contre le cancer d'Abramson de l'Université de Pennsylvanie jette la lumière sur pourquoi.

Dans une étude neuve, les chercheurs décrivent comment une voie de récepteur de la mort dans la cellule cancéreuse elle-même joue un rôle central en déterminant sa réaction aux cellules de T de VÉHICULE.

C'est la première étude pour prouver que les caractéristiques naturelles de cancer peuvent influencer la réaction aux cellules de T de VÉHICULE, et que les cellules cancéreuses peuvent conduire le développement du dysfonctionnement de cellule T de VÉHICULE.

Les découvertes peuvent fournir le guidage pour de futures immunothérapies dans les patients dont les cancers de sang sont résistants au traitement du VÉHICULE T. Aujourd'hui publié de découvertes dans la découverte de cancer, un tourillon de l'association américaine pour la cancérologie.

Le traitement à cellule T de VÉHICULE modifie les propres cellules de T immunisées des patients, qui sont rassemblées et reprogrammées potentiellement pour rechercher et détruire des cellules cancéreuses. Après avoir été infusé de nouveau dans les fuselages des patients, ces cellules se multiplient et attaquent, les cellules de désignation d'objectifs qui expriment une protéine CD19 appelé.

Dans la leucémie aiguë lymphoblastique (ALL), entre 10 et 20 pour cent de patients ayez la maladie qui est résistante aux cellules de T de VÉHICULE, mais jusqu'ici, les chercheurs n'ont pas compris pourquoi.

La plupart des théories se sont concentrées sur une défectuosité dans les cellules de T, mais ce que nous avons montré ici est que le problème provient d'une voie importante de signalisation de la mort dans la cellule cancéreuse elle-même, qui empêche la cellule T de réaliser sa fonction, »

Marco Ruella, DM, auteur du Co-sénior de l'étude et professeur adjoint de l'Hématologie-Oncologie, École de Médecine de Perelman, Université de Pennsylvanie

Ruella est également un membre du centre pour des immunothérapies cellulaires au centre de lutte contre le cancer d'Abramson de Penn. L'auteur du Co-sénior de Ruella est l'ouïe de la Sarre, DM, PhD, un professeur adjoint de l'Hématologie-Oncologie chez Penn.

Les chercheurs ont exécuté la première fois un écran de la taille du génome de CRISPR/Cas9-based d'une TOUTE LA lignée cellulaire connue sous le nom de Nalm6 pour isoler des voies liées à la résistance. CRISPR est un outil de gène-retouche qui peut effectivement viser des extensions spécifiques de code génétique, ainsi que modifie l'ADN à l'emplacement précis pour des expériences et parfois la demande de règlement.

Des cellules ont été éditées pour la perte de fonctionnement des gènes uniques et combinées avec des cellules de T de VÉHICULE pendant 24 heures pour recenser la voie pilotant la résistance primaire.

L'équipe a découvert qu'en TOUTES LES cellules résistant à la crise du VÉHICULE T, il y avait d'épuisement des gènes impliqués en activant la voie de mort cellulaire (FADD, OFFRE, CASP8 et TNFRSF10B) et l'enrichissement des gènes exigés pour résister à la voie de mort cellulaire (CFLAR, TRAF2 et BIRC2).

Quand ils ont vérifié ceci dans des modèles animaux, l'effet était encore plus grand que ce qu'elles avaient observé in vitro. Les chercheurs ont été au commencement mystifiés par cette irrégularité, les incitant à étudier l'effet du cancer sur les cellules de T essayant de le détruire. Ceci les a aboutis à la découverte qui a prolongé la survie des cellules cancéreuses menées au dysfonctionnement à cellule T.

L'équipe a alors exploré la pertinence clinique de ces découvertes utilisant les échantillons patients pédiatriques provenant des essais précédents du VÉHICULE T en analysant les gènes en cellules de leucémie et en cellules de T - infusion pre-- et de goujon - des répondeurs et des non répondeurs.

Ils ont constaté que précédemment recensés signalant des voies en cellules cancéreuses ont été directement associés aux réactions au traitement de VÉHICULE dans les patients de deux tests cliniques, autre proposant que la signalisation de récepteur de la mort soit un régulateur principal de résistance primaire au traitement à cellule T de VÉHICULE en tout.

« Nous savons maintenant que la résistance se produit en deux phases : la résistance initiale des cellules cancéreuses à la mort, suivie de la capacité du cancer de nuire le fonctionnement à cellule T, » a dit le Co-premier l'auteur Nathan Singh, DM, milliseconde, qui a abouti le travail tandis qu'il était un chercheur post-doctoral avec Karl juin, DM, Richard W. Vague professeur dans l'immunothérapie et directeur du centre pour des immunothérapies cellulaires.

Singh est maintenant un professeur adjoint de médicament à l'École de Médecine d'université de Washington à St Louis et à un membre de recherches de centre de lutte contre le cancer de Siteman. « Ensemble, ceci aboutit VÉHICULE à cellule T l'à l'échec qui permet à la maladie de progresser. »

Les chercheurs disent ces découvertes proposent que l'utilisation des cellules de T heathy de donneur pour la fabrication du VÉHICULE T puisse faire face aux mêmes barrages que des cellules utilisées du patient.

« Ceci avisera également futur vérifier de recherches neuf et les cellules de T améliorées de VÉHICULE qui ont la capacité de surmonter cette résistance, avec les traitements qui visent la voie défectueuse de signalisation en cellules cancéreuses, » Gill a dit.