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La via del ricevitore di morte determina la resistenza alla terapia di cellula T dell'AUTOMOBILE

Alcune cellule tumorali rifiutano di morire, anche di fronte alle immunoterapie cellulari potenti come la terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE e la nuova ricerca dal centro del Cancro di Abramson dell'università della Pennsylvania sta facendo luce su perché.

In un nuovo studio, i ricercatori descrivono come una via nella cellula tumorale stessa del ricevitore di morte svolge un ruolo centrale nella determinazione della sua risposta alle celle di T dell'AUTOMOBILE.

È il primo studio per indicare che le funzionalità naturali del cancro possono influenzare la risposta alle celle di T dell'AUTOMOBILE e che le cellule tumorali possono determinare lo sviluppo di disfunzione di cellula T dell'AUTOMOBILE.

I risultati possono fornire l'orientamento per le immunoterapie future in pazienti di cui i cancri di sangue sono resistenti alla terapia dell'AUTOMOBILE T. I risultati hanno pubblicato oggi nella scoperta del Cancro, un giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana.

La terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE modifica le proprie celle di T immuni dei pazienti, che sono raccolte e riprogrammate potenzialmente per cercare e distruggere le cellule tumorali. Dopo l'infusione nuovamente dentro gli organismi dei pazienti, queste celle sia si moltiplicano che attaccano, celle di ottimizzazione che esprimono una proteina chiamata CD19.

Nella leucemia linfoblastica acuta (ALL), fra 10 e 20 per cento dei pazienti abbia malattia che è resistente alle celle di T dell'AUTOMOBILE, ma finora, i ricercatori non hanno capito perché.

La maggior parte delle teorie hanno vertuto un difetto nelle celle di T, ma che cosa abbiamo indicato qui siamo che il problema proviene da una via importante nella cellula tumorale stessa di segnalazione di morte, che impedisce la cellula T fare il suo processo,„

Marco Ruella, MD, l'autore co-senior dello studio e assistente universitario di Ematologia-Oncologia, scuola di medicina di Perelman, università della Pennsylvania

Ruella è egualmente un membro del centro per le immunoterapie cellulari nel centro del Cancro del Abramson di Penn. L'autore co-senior di Ruella è branchia della Saar, il MD, il PhD, un assistente universitario dell'Ematologia-Oncologia a Penn.

I ricercatori in primo luogo hanno eseguito uno schermo genoma di ampiezza di CRISPR/Cas9-based di TUTTA LA linea cellulare conosciuta come Nalm6 per isolare le vie connesse con la resistenza. CRISPR è uno strumento gene-modificante che può efficacemente mirare agli allungamenti specifici del codice genetico come pure modifica il DNA alle posizioni precise per gli esperimenti ed in alcuni casi il trattamento.

Le celle sono state modificate per perdita di funzione di singoli geni e si sono combinate con le celle di T dell'AUTOMOBILE affinchè 24 ore identifichino la via che determina la resistenza primaria.

Il gruppo ha scoperto che in TUTTE LE celle che resistono all'attacco dell'AUTOMOBILE T, c'era svuotamento dei geni in questione nell'attivazione la via di morte delle cellule (FADD, DOMANDA, CASP8 e TNFRSF10B) e dell'arricchimento dei geni richiesti per la resistenza della via di morte delle cellule (CFLAR, TRAF2 e BIRC2).

Quando hanno provato questo nei modelli animali, l'effetto era ancora maggior di che cosa avevano osservato in vitro. I ricercatori inizialmente sono stati mistificati da questa discrepanza, spingente li a studiare l'effetto del cancro sulle celle di T che provano ad ucciderlo. Ciò piombo loro alla scoperta che ha prolungato la sopravvivenza delle cellule tumorali piombo a disfunzione a cellula T.

Il gruppo poi ha esplorato la pertinenza clinica di questi risultati facendo uso dei campioni pazienti pediatrici dalle prove precedenti dell'AUTOMOBILE T analizzando i geni in celle di leucemia e nelle celle di T - pre- e nell'infusione post- - dai radar-risponditore e dai non radar-risponditore.

Hanno trovato che precedentemente identificati segnalando le vie in cellule tumorali direttamente sono stati associati con le risposte alla terapia dell'AUTOMOBILE nei pazienti da due test clinici, ulteriore suggerendo che la segnalazione del ricevitore di morte fosse un regolatore chiave della resistenza primaria alla terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE in tutto.

“Ora sappiamo che la resistenza si presenta in due fasi: la resistenza iniziale delle cellule tumorali alla morte, seguita dalla capacità del cancro di alterare funzione a cellula T,„ ha detto co-primo l'autore Nathan Singh, MD, ms, che piombo il lavoro mentre era un ricercatore post-dottorato con Carl giugno, MD, il Richard W. Vague professore nell'immunoterapia e Direttore del centro per le immunoterapie cellulari.

Singh ora è un assistente universitario di medicina alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis e ad un membro della ricerca del centro del Cancro di Siteman. “Insieme, questo piombo AUTOMOBILE all'a cellula T l'errore che permette che la malattia progredisca.„

I ricercatori dicono questi risultati suggeriscono che l'uso delle celle di T coperte di erica del donatore per fabbricazione dell'AUTOMOBILE T possa affrontare le stesse barriere delle celle usate dal paziente.

“Questo egualmente informerà lo studio futuro della ricerca nuovo e celle di T migliori dell'AUTOMOBILE che hanno la capacità di sormontare questa resistenza, con le terapie che mirano alla via difettosa di segnalazione in cellule tumorali,„ Gill ha detto.