O caminho do receptor da morte conduz a resistência à terapia do t cell do CARRO

Algumas células cancerosas recusam morrer, mesmo face às imunoterapias celulares poderosas como a terapia de célula T do CARRO, e a pesquisa nova do centro do cancro de Abramson da Universidade da Pensilvânia está derramando a luz em porque.

Em um estudo novo, os pesquisadores descrevem como um caminho na célula cancerosa próprio do receptor da morte joga um papel fundamental em determinar sua resposta às pilhas de T do CARRO.

É o primeiro estudo para mostrar que as características naturais do cancro podem influenciar a resposta às pilhas de T do CARRO, e que as células cancerosas podem conduzir a revelação da deficiência orgânica do t cell do CARRO.

Os resultados podem fornecer a orientação para as imunoterapias futuras nos pacientes cujos os cancros de sangue são resistentes à terapia do CARRO T. Os resultados publicaram hoje na descoberta do cancro, um jornal da associação americana para a investigação do cancro.

A terapia de célula T do CARRO altera pilhas de T imunes dos pacientes próprias, que são recolhidas e reprogrammed para procurar e destruir potencial células cancerosas. Após a infusão de novo nos corpos dos pacientes, estas pilhas multiplicam e atacam, as pilhas de escolha de objectivos que expressam uma proteína chamada CD19.

Na leucemia lymphoblastic aguda (ALL), entre 10 e 20 por cento dos pacientes tenha a doença que é resistente às pilhas de T do CARRO, mas até aqui, os pesquisadores não compreenderam por que.

A maioria de teorias centraram-se em torno de um defeito nas pilhas de T, mas o que nós mostramos aqui somos que o problema origina em um caminho importante na célula cancerosa próprio da sinalização da morte, que impede que o t cell faça seu trabalho,”

Marco Ruella, DM, o autor co-superior do estudo e o professor adjunto da Hematologia-Oncologia, Faculdade de Medicina de Perelman, Universidade da Pensilvânia

Ruella é igualmente um membro do centro para imunoterapias celulares no centro do cancro do Abramson de Penn. O autor co-superior de Ruella é a brânquia de Sarre, DM, PhD, um professor adjunto da Hematologia-Oncologia em Penn.

Os pesquisadores executaram primeiramente uma tela genoma-larga de CRISPR/Cas9-based de TODA A linha celular conhecida como Nalm6 para isolar os caminhos associados com a resistência. CRISPR é uma ferramenta deedição que possa eficazmente visar estiramentos específicos do código genético, assim como altera o ADN em lugar precisos para experiências e em alguns casos tratamento.

As pilhas foram editadas para a perda de função de únicos genes e combinadas com as pilhas de T do CARRO por 24 horas para identificar o caminho que conduz a resistência preliminar.

A equipe descobriu que em TODAS AS pilhas que resistem o ataque do CARRO T, havia uma prostração dos genes envolvidos em ativar o caminho da morte celular (FADD, OFERTA, CASP8 e TNFRSF10B) e o enriquecimento dos genes exigidos resistindo o caminho da morte celular (CFLAR, TRAF2 e BIRC2).

Quando testaram este nos modelos animais, o efeito era mesmo maior do que o que tinha observado in vitro. Os pesquisadores foram confundidos inicialmente por esta discrepância, alertando o estudar o efeito do cancro nas pilhas de T que tentam matá-lo. Isto conduziu-os à descoberta que prolongou a sobrevivência das células cancerosas conduzidas à deficiência orgânica de célula T.

A equipe explorou então a importância clínica destes resultados usando amostras pacientes pediatras das experimentações precedentes do CARRO T analisando os genes em pilhas da leucemia e em pilhas de T - infusão pre- e do cargo - dos que respondes e dos não-receptivos.

Encontraram que identificados previamente sinalizando caminhos nas células cancerosas estiveram associados directamente com as respostas à terapia do CARRO nos pacientes de dois ensaios clínicos, mais adicional sugerindo que a sinalização do receptor da morte fosse um regulador chave da resistência preliminar à terapia de célula T do CARRO em TUDO.

“Nós sabemos agora que a resistência ocorre em duas fases: a resistência inicial das células cancerosas à morte, seguida pela capacidade do cancro para danificar a função de célula T,” disse co-primeiro autor Nathan Singh, DM, MS, que conduziu o trabalho quando era um pesquisador cargo-doutoral com Carl junho, DM, Richard W. Vago professor na imunoterapia e director do centro para imunoterapias celulares.

Singh é agora um professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis e em um membro da pesquisa do centro do cancro de Siteman. “Junto, isto conduz CARRO ao de célula T a falha que permite que a doença progrida.”

Os pesquisadores dizem estes resultados sugerem que o uso de pilhas de T cobertas de urzes do doador para a fabricação do CARRO T possa enfrentar as mesmas barreiras que as pilhas usadas do paciente.

“Isto igualmente informará a investigação futura da pesquisa nova e as pilhas de T melhoradas do CARRO que têm a capacidade para superar esta resistência, junto com as terapias que visam o caminho defeituoso da sinalização nas células cancerosas,” Brânquia disse.