El camino del receptor de la muerte impulsa resistencia a la terapia del linfocito T del VEHÍCULO

Algunas células cancerosas rehusan morir, incluso frente a inmunoterapias celulares potentes como terapia del linfocito T del VEHÍCULO, y la nueva investigación del centro del cáncer de Abramson de la Universidad de Pensilvania está vertiendo la luz en porqué.

En un nuevo estudio, los investigadores describen cómo un camino en la célula cancerosa sí mismo del receptor de la muerte desempeña un papel fundamental en la determinación de su reacción a las células de T del VEHÍCULO.

Es el primer estudio para mostrar que las características naturales del cáncer pueden influenciar la reacción a las células de T del VEHÍCULO, y que las células cancerosas pueden impulsar el revelado de la disfunción del linfocito T del VEHÍCULO.

Las conclusión pueden ofrecer la dirección para las inmunoterapias futuras en los pacientes cuyos cánceres de sangre son resistentes a la terapia del VEHÍCULO T. Las conclusión publicaron hoy en el descubrimiento del cáncer, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer.

La terapia del linfocito T del VEHÍCULO modifica propias células del T inmunes de los pacientes, que cerco y se reprograman potencialmente para buscar y para destruir a las células cancerosas. Después de ser infundida nuevamente dentro de las carrocerías de los pacientes, estas células se multiplican y atacan, las células de alcance que expresan una proteína llamada CD19.

En leucemia linfoblástica aguda (ALL), entre el 10 y 20 por ciento de pacientes tenga enfermedad que sea resistente a las células de T del VEHÍCULO, pero hasta ahora, los investigadores no entendían por qué.

La mayoría de las teorías han centrado alrededor de un defecto en las células de T, pero qué hemos mostrado aquí somos que el problema origina en un camino importante en la célula cancerosa sí mismo de la transmisión de señales de la muerte, que evita que el linfocito T haga su trabajo,”

Marco Ruella, Doctor en Medicina, el autor co-mayor del estudio y profesor adjunto de la Hematología-Oncología, Facultad de Medicina de Perelman, Universidad de Pensilvania

Ruella es también una pieza del centro para las inmunoterapias celulares en el centro del cáncer de Abramson de Penn. El autor co-mayor de Ruella es aleta de Saar, Doctor en Medicina, doctorado, profesor adjunto de la Hematología-Oncología en Penn.

Los investigadores primero realizaron una pantalla genoma-ancha de CRISPR/Cas9-based de TODA LA variedad de células conocida como Nalm6 para aislar los caminos asociados a resistencia. CRISPR es una herramienta gen-que corrige que puede apuntar efectivo alargamientos específicos de la clave genética, así como modifica la DNA en las situaciones exactas para los experimentos y a veces el tratamiento.

Las células fueron corregidas para la baja de la función de únicos genes y combinadas con las células de T del VEHÍCULO por 24 horas para determinar el camino que impulsaba la resistencia primaria.

Las personas descubrieron que en TODAS LAS células que resistían ataque del VEHÍCULO T, había agotamiento de los genes implicados en activar el camino de la muerte celular (FADD, OFERTA, CASP8 y TNFRSF10B) y el enriquecimiento de los genes requeridos para resistir el camino de la muerte celular (CFLAR, TRAF2 y BIRC2).

Cuando probaron esto en los modelos animales, el efecto era incluso mayor que qué él había observado in vitro. Esta discrepancia desconcertaron a los investigadores inicialmente, incitándolo estudiar el efecto del cáncer sobre las células de T que intentaban matarle. Esto los llevó al descubrimiento que prolongó la supervivencia de las células cancerosas llevadas a la disfunción del linfocito T.

Las personas entonces exploraron la importancia clínica de estas conclusión usando muestras pacientes pediátricas de juicios anteriores del VEHÍCULO T analizando los genes en células de la leucemia y en células de T - infusión pre- y del poste - de los respondedores y de los no respondedores.

Encontraron que determinados previamente haciendo señales caminos en células cancerosas fueron asociados directamente a reacciones a la terapia del VEHÍCULO en los pacientes a partir de dos juicios clínicas, más futuro sugiriendo que la transmisión de señales del receptor de la muerte sea un regulador dominante de la resistencia primaria a la terapia del linfocito T del VEHÍCULO en TODOS.

“Ahora sabemos que la resistencia ocurre en dos fases: la resistencia inicial de las células cancerosas a la muerte, seguida por la capacidad del cáncer de empeorar la función del linfocito T,” dijo a co-primer autor Nathan Singh, Doctor en Medicina, ms, que llevó el trabajo mientras que él era investigador postdoctoral con Carl junio, Doctor en Medicina, Richard W. Vague profesor en inmunoterapia y director del centro para las inmunoterapias celulares.

Singh ahora es profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis y una pieza de la investigación del centro del cáncer de Siteman. “Junto, esto lleva al linfocito T del VEHÍCULO la falla que permite que progrese la enfermedad.”

Los investigadores dicen estas conclusión sugieren que el uso de las células de T heathy del donante para la fabricación del VEHÍCULO T pueda hacer frente a las mismas barreras que las células usadas del paciente.

“Esto también informará a investigación futura de la investigación nueva y las células de T perfeccionadas del VEHÍCULO que tienen la capacidad de vencer esta resistencia, junto con las terapias que apuntan el camino defectuoso de la transmisión de señales en células cancerosas,” Gill dijo.