Schermo genetico nuovo per la malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una malattia genetica che è piombo debilitante e progressivo alla lesione cerebrale severa ed alla morte finale. In pazienti con questa malattia dominante autosomica, c'è presenza di proteina chiamata la proteina di Huntingtin quella mucchi dei moduli all'interno del cervello che piombo ai sintomi della malattia.

I ricercatori dal MIT hanno inventato un modo realizzare una selezione genetica che potrebbe contribuire ad individuare i geni che predicono la sopravvivenza dei neuroni. Il loro metodo di vagliatura è stato esteso per individuare i geni indurre il huntingtin mutato della proteina a formare e danneggiare il cervello. I risultati di questo nuovo studio sono stati pubblicati nell'ultima emissione del neurone del giornale.

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Un'analisi genoma di ampiezza ha rivelato i geni che sono essenziali per la sopravvivenza del neurone come pure i geni che proteggono dagli effetti della malattia di Huntington. Credito di immagine: Romanova Natali/Shutterstock

Secondo i ricercatori, mentre i geni che inducono la proteina mutata ad accadere potrebbero essere identificati, egualmente ha provocato un obiettivo della droga in grado di se continuato piombo ad un trattamento possibile per la malattia di Huntington micidiale ed incurabile. Myriam Heiman, un professore associato della neuroscienza nel dipartimento del cervello e delle scienze cognitive, che piombo lo studio ha detto, “questi geni non erano stati collegati mai già ai trattamenti della malattia di Huntington. Quando li abbiamo veduti che era molto emozionante perché ci abbiamo trovati non solo un gene, ma realmente vari della stessa famiglia ed anche li ha veduti avere un effetto attraverso due modelli della malattia di Huntington.„ È egualmente un membro dell'istituto del Picower del MIT per l'apprendimento e memoria ed il vasto istituto del MIT e di Harvard. L'autore principale dello studio Maria Wertz è uno studente post-dottorato al vasto istituto.

Per questo studio il gruppo ha esaminato i geni che codificano per le proteine nel cervello dei mouse. C'era una schiera di intorno 22.000 geni, ha scritto i ricercatori. Questi geni hanno potuto essere schermati per varie malattie neurologiche, essi hanno spiegato. Ciò ha compreso le malattie neurologiche progressive quale parkinsonismo ed il morbo di Alzheimer ha detto Heiman.

Secondo la selezione genetica del gruppo non è nuovo ed è stato eseguito ordinariamente in animali e negli oggetti di studio quali le mosche di frutta, i mouse del laboratorio e i elegans del verme C. dopo avere tramortito determinati geni chiave loro. Queste prove di selezione esaminano la capacità degli oggetti del laboratorio di sopravvivere a dopo che i geni chiave sono stati eliminati da loro. Ciò era il primo studio che ha eseguito queste prove su un cervello del mouse ha scritto i ricercatori. Hanno aggiunto che questo era per quanto le alterazioni genetiche fossero provocatorie più complesse all'interno del cervello. Heiman ha detto in un'istruzione, “questi schermi genetici imparziali sono molto potenti, ma la difficoltà tecnica di farla nel sistema nervoso centrale ad un disgaggio genoma di ampiezza non è stata superata mai.„

Prima che questo studio che il gruppo al vasto istituto sta lavorando alle librerie dei dati genetiche che potrebbero essere usati per esaminare i risultati di rimozione di una o più sequenze genetiche. Definitivo erano pronte con le librerie che potrebbero girare selettivamente inserita/disinserita tutto il gene nel cervello dei mouse.  Hanno usato una breve libreria genetica particolare del RNA della forcella (shRNA) per esaminare il RNA messaggero che porta le informazioni vitali per sintesi delle proteine. Hanno usato CRISPR per cancellare o modificare le sequenze genetiche ed hanno utilizzato i portafili virali per portare all'interno della cella le sequenze genetiche alterate necessarie.

I quattro o cinque shRNAs o i segmenti di CRISPR hanno mirato a ciascuno dei 22.000 geni del cervello dei mouse facendo uso di circa 80.000 - 100.000 virus per alterare ciascuna delle cellule cerebrali all'interno dei mouse. I virus che portano i segmenti erano alta concentrazione contenuta ed iniettato presso il cervello nella regione di striatum ed almeno un quarto di tutte le cellule cerebrali ha ricevuto almeno uno dello shRNA o degli elementi di CRISPR. La regione di striatum era più di un obiettivo perché si occupa del sistema motorio dell'organismo ed aiuta nel movimento come pure funzioni ed emozioni conoscitive. Questa area non solo è influenzata dalla malattia di Huntington ma anche dall'autismo, dal parkinsonismo e dalla tossicodipendenza.

I mouse sono stati iniettati continuamente con i portafili virali per sette mesi dopo di che il trucco genetico dei neuroni dello strato è stato controllato. I neuroni che hanno avuto bisogno dei geni KO per la sopravvivenza sarebbero morto per la fine dello studio, spiegato i ricercatori. D'altra parte se i geni non indispensabili fossero tramortiti, i neuroni sarebbero vivi.

I risultati hanno indicato che parecchi geni erano importanti affinchè i neuroni sopravvivessero a. Ciò egualmente ha reso parecchi geni vitali per la sopravvivenza dei neuroni ma dello sconosciuto negli studi precedenti. Heiman ha detto che hanno trovato determinati geni che non sono stati conosciuti più presto per essere importanti. Ha aggiunto, “che cosa interpretiamo questo per significare siamo che i neuroni nel cervello mammifero sono molto più metabolicamente attivo ed avere una dipendenza molto più alta da questi trattamenti che per esempio, un neurone in C. Elegans.„

Hanno notato i risultati nei modelli dei mouse che hanno prodotto il modulo mutato della proteina di huntingtin. La selezione dei mouse normali è stata paragonata a quelle con la malattia di Huntington. Se questi mouse contenessero meno importi di qualunque shRNA o degli elementi di CRISPR, questi potrebbero essere dedotti per essere obiettivi importanti che hanno resistito agli effetti tossici del huntingtin Heiman spiegato proteina. Il gruppo ha trovato che le droghe che mirano al gene Nme1 potrebbero essere un tale obiettivo.

Heiman ha concluso, “questo è molto emozionante a noi perché è teoricamente un composto druggable. Se possiamo aumentare la sua attività con una piccola molecola, forse possiamo ripiegare l'effetto di sovraespressione genetica.„
Questo studio è stato supportato dagli istituti della sanità nazionali (NIH), dall'istituto nazionale dei disordini neurologici e del colpo (NINDS) e da altri.

Journal reference:

Genome-wide In Vivo CNS Screening Identifies Genes that Modify CNS Neuronal Survival and mHTT Toxicity Wertz, Mary H. et al. Neuro, https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30004-0

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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