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Tela genética nova para a doença de Huntington

A doença de Huntington é uma doença genética que seja condução debilitante e progressiva aos danos cerebrais severos e à morte eventual. Nos pacientes com esta doença dominante autosomal, há uma presença de uma proteína chamada a proteína de Huntingtin essa grupos dos formulários dentro do cérebro que conduz aos sintomas da doença.

Os pesquisadores do MIT planejaram uma maneira de executar uma selecção genética que poderia ajudar a detectar os genes que prevêem a sobrevivência dos neurônios. Seu método de selecção foi estendido para detectar os genes fazer com que o huntingtin transformado da proteína forme e danifique o cérebro. Os resultados deste estudo novo foram publicados na introdução a mais atrasada do neurônio do jornal.

Uma análise genoma-larga revelou os genes que são essenciais para a sobrevivência do neurônio, assim como os genes que protegem contra os efeitos da doença de Huntington. Crédito de imagem: Romanova Natali/Shutterstock
Uma análise genoma-larga revelou os genes que são essenciais para a sobrevivência do neurônio, assim como os genes que protegem contra os efeitos da doença de Huntington. Crédito de imagem: Romanova Natali/Shutterstock

De acordo com os pesquisadores, quando os genes que fazem com que a proteína transformada ocorra poderiam ser identificados, igualmente causou um alvo da droga que se continuado poderia conduzir a um tratamento possível para a doença de Huntington mortal e incurável. Myriam Heiman, um professor adjunto da neurociência no departamento do cérebro e das ciências cognitivas, que conduziu o estudo disse, “estes genes tinham sido ligados nunca aos processos da doença de Huntington antes. Quando nós os vimos que era muito emocionante porque nós nos encontramos não somente um gene, mas realmente diversos da mesma família, e também viu-os ter um efeito através de dois modelos da doença de Huntington.” É igualmente um membro do instituto do Picower do MIT para a aprendizagem e a memória e o instituto largo do MIT e do Harvard. O autor principal do estudo Mary Wertz é um estudante doutoral do cargo no instituto largo.

Para este estudo a equipe olhou os genes que codificam para as proteínas no cérebro dos ratos. Havia uma disposição de ao redor 22.000 genes, escreveu os pesquisadores. Estes genes podiam ser seleccionados para várias doenças neurológicas, eles explicaram. Isto incluiu doenças neurológicas progressivas tais como o Parkinsonism e a doença de Alzheimer disse Heiman.

De acordo com a selecção genética da equipe não é novo e foi executado rotineiramente nos animais e nos assuntos do estudo tais como moscas de fruto, ratos do laboratório e elegans do sem-fim C. após ter batido para fora determinados genes chaves neles. Estes testes de selecção olham a capacidade dos assuntos do laboratório para sobreviver depois que os genes chaves foram removidos deles. Este era o primeiro estudo que executou estes testes em um rato que o cérebro escreveu os pesquisadores. Adicionaram que este era por mais desafiantes que as alterações genéticas fossem as mais complexas dentro do cérebro. Heiman disse em uma indicação, “estas telas genéticas imparciais são muito poderosas, mas a dificuldade técnica de fazê-la no sistema nervoso central em uma escala genoma-larga foi superada nunca.”

Antes que este estudo que a equipe no instituto largo tem trabalhado em bibliotecas de dados genéticas que poderiam ser usados para olhar os resultados da remoção de umas ou várias seqüências genéticas. Finalmente estavam prontos com bibliotecas que poderiam selectivamente girar de ligar/desligar todo o gene no cérebro dos ratos.  Usaram uma biblioteca genética curto particular do RNA do gancho de cabelo (shRNA) para olhar o RNA de mensageiro que leva a informação vital para a síntese da proteína. Usaram CRISPR para suprimir ou editar das seqüências genéticas e usaram portadores virais para levar dentro da pilha as seqüências genéticas alteradas necessárias.

Os quatro ou cinco shRNAs ou os segmentos de CRISPR visaram cada um dos 22.000 genes do cérebro dos ratos usando aproximadamente 80.000 a 100.000 vírus para alterar cada um dos neurónios dentro dos ratos. Os vírus que levam os segmentos eram concentração alta recolhida e injetado dentro do cérebro na região do striatum e pelo menos de um quarto de todos os neurónios recebeu pelo menos um do shRNA ou de elementos de CRISPR. A região do striatum era mais de um alvo porque trata o sistema do motor do corpo e ajuda no movimento assim como funções e emoções cognitivas. Esta área é afectada não somente pela doença de Huntington mas igualmente pelo autismo, pelo Parkinsonism e pela toxicodependência.

Os ratos foram injectados com os portadores virais por sete meses continuamente depois do qual a composição genética dos neurônios do estrato foi verificada. Os neurônios que necessário os genes para fora batidos para a sobrevivência morreriam para o fim do estudo, explicado os pesquisadores. Por outro lado se os genes não-essenciais foram batidos para fora, os neurônios estariam vivos.

Os resultados mostraram que diversos genes eram importantes para que os neurônios sobrevivam. Isto igualmente rendeu diversos genes vitais para a sobrevivência dos neurônios mas do desconhecido em estudos precedentes. Heiman disse que encontraram determinados genes que não foram sabidos mais cedo para ser importantes. Adicionou, “o que nós interpretamos este para significar somos que os neurônios no cérebro mamífero são muito mais metabòlica active e para ter uma dependência muito mais alta nestes processos do que por exemplo, um neurônio em C. Elegans.”

Notaram resultados em modelos dos ratos que formulário transformado produzido da proteína do huntingtin. A selecção dos ratos normais foi comparada com as aquelas com doença de Huntington. Se estes ratos contiveram menos quantidades de qualquer shRNA ou de elementos de CRISPR, estes poderiam ser deduzidos para ser os alvos importantes que resistiram os efeitos tóxicos do huntingtin Heiman explicado proteína. A equipe encontrou que as drogas que visam o gene Nme1 poderiam ser um tal alvo.

Heiman concluiu, “isto é muito emocionante a nós porque é teòrica um composto druggable. Se nós podemos aumentar sua actividade com uma molécula pequena, talvez nós podemos replicate o efeito do overexpression genético.”
Este estudo foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais (NIH), pelo instituto nacional das desordens neurológicas e do curso (NINDS) e por outro.

Journal reference:

Genome-wide In Vivo CNS Screening Identifies Genes that Modify CNS Neuronal Survival and mHTT Toxicity Wertz, Mary H. et al. Neuro, https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30004-0

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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