O crescimento, as mutações e o autismo aumentados do cérebro ligaram no estudo novo

Os pesquisadores do instituto de Salk têm encontrado agora um teste padrão de dano do ADN que é original aos neurónios derivados dos indivíduos com um único formulário do espectro ASD macrocephalic (ASD) chamado desordem do autismo. O estudo, publicado na célula estaminal da pilha do jornal em janeiro de 2020, pode oferecer uma explicação sobre o passo em falso desenvolvente que causou esta doença.

A maioria de desordens genéticas elevaram devido à divisão ou à réplica de pilha, que envolvem a duplicação prévia da costa do ADN. A pilha estabelece-se para realizar este processo de exigência com grande precisão, porque um erro na costa do ADN pode ter efeitos potencial desastrosos na fisiologia do organismo. Quando os erros ocorrerem, ou são induzidos, em processo da réplica do ADN, ameaçando a conclusão apropriada do processo, os sentidos da pilha um perigo réplica-ligado à integridade do genoma que é de retardamento ou mesmo de parada o processo de síntese do ADN e de progressão da forquilha de réplica. Isto é chamado esforço da réplica, e provoca uma resposta celular apropriada, incluindo o reparo do ADN.

A ocorrência dos erros é comum durante a vida embrionária, quando as pilhas, os tecidos e os órgãos novos estão formando na alta velocidade. A grande maioria destes erros é reparada espontâneamente e bem a tempo. Muitos ou a maioria tais de erros ocorrem quando a taxa de divisão de pilha é acelerada ou prenderam devido ao esforço ambiental ou devido aos defeitos genéticos.

As pilhas que se transformarão eventualmente neurônios (pilhas neurais do ancestral) derivaram-se dos indivíduos com a desordem do espectro do autismo, mostrada no painel direito, dano aumentado exibição do ADN detectado perto?H2AX, mostrado na mancha vermelha, comparou àqueles derivados dos indivíduos saudáveis (deixou o painel). Crédito de imagem: Instituto de Salk
As pilhas que se transformarão eventualmente neurônios (pilhas neurais do ancestral) derivaram-se dos indivíduos com a desordem do espectro do autismo, mostrada no painel direito, dano aumentado exibição do ADN detectado perto? H2AX, mostrado na mancha vermelha, comparou àqueles derivados dos indivíduos saudáveis (deixou o painel). Crédito de imagem: Instituto de Salk

ASD e células estaminais

ASD é uma desordem de uma comunicação, do comportamento e da interacção social que é diagnosticada em aproximadamente 1 de 60 crianças nos EUA, de acordo com as estatísticas liberadas pelos centros para o controlo e prevenção de enfermidades. Não muita pesquisa foi feita nas causas origem ou nas terapias para a doença.

Era em 2016 que a equipe actual dos pesquisadores encontrou primeiramente uma taxa de crescimento mais alta nas células estaminais encontradas nos cérebros dos povos com o ASD macrocephalic comparado àqueles derivados dos indivíduos saudáveis. As células estaminais são a fonte de pilhas mais especializadas ou mais diferenciadas e tecidos no corpo, incluindo pilhas de nervo. A taxa de crescimento aumentada poderia ser parte da razão para o macrocephaly, ou tamanho principal anormalmente grande, neste grupo de pessoas - os pesquisadores encontraram que as células estaminais estavam multiplicando excessivamente durante o período de revelação do cérebro.

O estudo

No estudo actual, investigaram mais profundo nestas células estaminais encontradas no cérebro, igualmente chamado pilhas neurais do precursor (NPCs). Seu alvo era considerar se a taxa anormalmente alta de proliferação fez com que mais erros ocorressem e empilhassem acima durante a réplica do ADN.
Usaram as células epiteliais recolhidas dos povos com ASD e macrocephaly, e dos povos sem ASD. Reprogrammed então o pulso de disparo biológico da pilha para induzi-lo para girar de novo em uma célula estaminal que poderia causar as pilhas de nervo - o NPC.

Estas pilhas foram tratadas agora com um produto químico que estimulasse a réplica da pilha, e postas assim o esforço sobre a réplica do ADN. Usaram primeiramente células estaminais do grupo do non-ASD para identificar os segmentos os mais vulneráveis do ADN, onde a maioria de dano era provável se acumular. Repetiram então o processo com indivíduos autísticos.

Os resultados

Os resultados eram notáveis. Havia 36 genes que mostraram que dano em NPCs obteve dos povos com ASD assim como (sem ASD) dos indivíduos neurotypical. Contudo, NPCs do primeiro grupo mostrou uns níveis muito mais altos de dano do ADN. Em segundo lugar, 26/36 dos genes tinham sido encontrados já para ser associados com o ASD em outros estudos.

O estudo Meiyan Wang autor diz, “o que os resultados novos nos estão dizendo que é que pilhas dos povos com autismo macrocephalic não somente para proliferar mais mas para experimentar naturalmente mais esforço da réplica.” A taxa aumentada de proliferação do NPCs é provavelmente a razão para o macrocephaly assim como o esforço da réplica que é uma causa principal das mutações ASD-ligadas.

Os pesquisadores podiam detectar os locais de ferimento do ADN. Contudo, não é claro a respeito de que fracção deste dano se submeteu ao reparo antes da diferenciação subseqüente da pilha, e quanta pilhas diferenciadas nos neurônios maduros levar permanentemente alterou o ADN dentro de seu genoma.

Este será provavelmente o foco dos estudos futuros. Wang diz, “nós gostaríamos de olhar mais profundos em como o esforço da réplica e dano do ADN afectam a função neuronal a longo prazo e em se os neurônios adultos que elevaram destas células estaminais têm mais mutações do que usuais.”

Journal reference:

Meiyan Wang, Pei-Chi Wei, Christina K. Lim, Iryna S. Gallina, Sara Marshall, Maria C. Marchetto, Frederick W. Alt, Fred H. Gage, Increased Neural Progenitor Proliferation in a hiPSC Model of Autism Induces Replication Stress-Associated Genome Instability, Cell Stem Cell, https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.12.013

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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