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Los investigadores revelan el papel de la mutación en cánceres de sangre

Una mutación genética que rompe cómo la DNA envía mensajes al descanso de una célula se ha conectado a un gran número de cánceres de sangre. Los gracias a una colaboración entre biólogos en el laboratorio frío del puerto del muelle (CSHL) y un oncólogo en el centro conmemorativo del cáncer de Sloan Kettering (MSKCC), ahora sabemos la mutación acciona una cadena de las acciones biológicas que llevan a la mayoría de las leucemias.

La cadena de acciones mortal comienza con el ARN que empalma, un proceso que convierta mensajes de la DNA en las instrucciones para hacer las proteínas en una célula. Los desvíos en empalmar del ARN pueden dar lugar a las proteínas mal formadas que no pueden hacer su trabajo. Las personas de CSHL-MSKCC encontraron que en cánceres de sangre, un proceso asociado a empalmar la extinción Absurdo-mediada llamada del mRNA (NMD) es excesivamente activo. Después de empalmar mensajes de la DNA de los convertidos, el proceso de NMD sirve normalmente como “control de calidad,” los mensajes de destrucción que contienen errores antes de que se haga una proteína fragmentada.

El laboratorio de Krainer en CSHL determinó que cuando el gen llamado SRSF2 es transformado, NMD destruye muchos más mensajes, incluyendo alguno que no ha sido objetivos probables de NMD antes. Los mensajes que son importantes para la producción sana del glóbulo son uno de estos nuevos objetivos. El resultado de NMD excesivamente activo es glóbulos menos sanos y células más enfermizas o más no maduras--un sello del cáncer de sangre.

Las mutaciones del factor del ARN que empalman se consideran en virtualmente todas las formas de las leucemias mieloides crónicas así como agudas de la leucemia, y también incluso de la leucemia linfocítica crónica. Soy oncólogo hematológico--Pienso mucho en cáncer de sangre--esto cogió tan mi atención inmediatamente.”

Omar Abdel-Wahab, M.D. en MSKCC

Los científicos han visto otros cánceres manipular NMD en la protección de tumores sólidos. Sin embargo, el descubrimiento de CSHL-MSKCC, publicado en genes y el revelado, es las primeras pruebas de NMD que contribuye a las condiciones del cáncer de sangre.

Para parar el gen transformado SRSF2 de afectar a NMD, los investigadores experimentaron con una técnica llamada terapia antisentido del oligonucleótido (ASO). Como se muestra por pasado de profesor Adrian Krainer de CSHL hacia adentro trabaja, terapia de ASO ha sido efectivo en el combate de otras enfermedades resultando de empalmar defectuoso del ARN. El paso siguiente será probar mucho ASOs en los animales, perfeccionando la aproximación de personas hasta que esté listo para la clínica.

“Antes de esta colaboración, conocía muy poco sobre factores que empalmaban o este proceso de NMD. Inversamente, el laboratorio de Adrian no tenía experiencia mucho enfermedad-específica con los cánceres de sangre, así que ha sido una experiencia sinérgica,” Abdel-Wahab agregó. “Combinando fuerzas, hemos podido realmente dirigir lo que hemos aprendido.”

Source:
Journal reference:

Rahman, M.A., et al. (2020) Recurrent SRSF2 mutations in MDS affect both splicing and NMD. Genes and Development. doi.org/10.1101/gad.332270.119.