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Lo studio di ricerca sul cancro di Ludwig sviluppa una terapia più sicura del CARRELLO

Uno studio di ricerca sul cancro di Ludwig ha inventato un nuovo tipo di cella di T (CAR) chimerica del antigene-ricevitore; una famiglia delle immunoterapie di promessa per cancro che può essere passato in funzione e a riposo a richiesta. Lo studio, piombo da Melita Irving del ramo di Losanna dell'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro, di George Coukos, Direttore del ramo ed il loro collega Bruno Correia del École Polytechnique Fédérale de Losanna (EPFL), indirizzi un'enigma centrale delle terapie del CARRELLO: la loro tendenza a provocare le risposte immunitarie di instabilità potenzialmente micidiale contro i tessuti sani in pazienti. Il loro rapporto compare nella questione attuale di biotecnologia della natura.

“Abbiamo voluto sviluppare un modo inumidire la terapia cellulare del CARRELLO come meccanismo di sicurezza in caso di effetto collaterale negativo in un paziente,„ dice Coukos. “Per fare che abbiamo progettato le celle del CARRELLO che possono essere inattivate reversibilmente con le piccole molecole che possono essere date sistematicamente rapido e l'atto.„

Le celle del CARRELLO sono destinate per individuare gli indicatori molecolari specifici, o gli antigeni e distruggono le cellule tumorali che le sopportano. A tal fine, molecola chimerica dell'AT. "A" dei ricercatori, espressa su una cellula T, che è cucita insieme dalle unità funzionali; o “domini„ -; di alcune proteine chiave. La parte esterna della proteina dell'AUTOMOBILE fa la rilevazione dell'antigene. La parte interna ha altre due componenti chiavi. Uno è il dominio di segnalazione di una proteina nominata CD3-zeta che assolutamente è richiesto per attivare la cellula T. L'altra è la parte di segnalazione di un'altra proteina, solitamente CD28, che supporta la proliferazione e la sopravvivenza della cellula T attivata.

Queste immunoterapie cellulari sono state approvate per il trattamento di alcuni cancri di sangue ed i ricercatori stanno lavorando a mirare loro ai tumori solidi. Ma il trattamento ha rischi significativi. Le celle del CARRELLO possono suscitare involontariamente precipitando a cascata, le reazioni immuni sistematiche conosciute come la sindrome della versione di citochina, che può causare gli effetti secondari seri.

I ricercatori hanno cercato di smussare questi rischi vicino, per esempio, costruenti le celle del CARRELLO per commettere il suicidio a richiesta o per richiedere una droga di essere attivata.

Il precedente approccio piombo, tuttavia, allo spreco di un'immunoterapia molto costosa, mentre l'ultimo è stato sfidato entro le brevi emivite delle droghe. Il nostro approccio offre le soluzioni novelle ed uniche a questo problema molecolare difficile di assistenza tecnica.„

Melita ramo di Irving, Losanna dell'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro

Per sviluppare il loro sistema “di STOP-CAR-T„, i ricercatori hanno attaccato il dominio di attivazione di CD3-zeta su una molecola e la parte dirilevazione sugli un altro. Per collegare insieme le due catene, di modo che avrebbero funzionato come singola unità, hanno aggiunto ad ogni catena i domini d'interazione di due proteine indipendenti che accoppiano spontaneamente su dentro la cella. I ricercatori egualmente si sono assicurati che l'associazione potrebbe essere interrotta dalle piccole molecole esistenti amministrate sistematicamente. La modellistica e l'assistenza tecnica di calcolo eleganti della proteina fatta nel laboratorio di Correia hanno identificato i partner molecolari ideali per questi domini obbligatori ed hanno assicurato che questi domini obbligatori aggiunti di recente non interferissero con le interazioni complesse della proteina all'interno della cella richiesta per la segnalazione che attiva le celle di T.

I ricercatori in primo luogo confermati nelle colture cellulari quel questo sistema del CARRELLO della due-proteina; mirato a ad un antigene del carcinoma della prostata; lavorato come pure un sistema similmente mirato a ma tradizionalmente progettato del CARRELLO ed ha potuto essere spento da una molecola del tipo di droga. Poi hanno coltivato i tumori che esprimono che antigene nei fianchi dei mouse ed indicati che mentre entrambi i tipi di celle del CARRELLO potrebbero rallentare la crescita del tumore, solo gli effetti del sistema di STOP-CAR-T potrebbero essere abrogati con l'amministrazione di piccola molecola prima o dopo l'inizio della terapia del CARRELLO.

“Questo realmente indica che, in linea di principio, dovremmo potere direttamente gestire l'attività delle celle di T di STOP-CAR in pazienti,„ dice Irving.

I ricercatori ora stanno mettendo a punto un sistema di STOP-CAR-T che può essere gestito una droga approvata e tweaking il sistema in vari modi vedere se possono abbassare la quantità di droga tenuta per gestire le celle.

“Questo lavoro stesso ed il suo potenziale, è realmente emozionanti,„ dice Coukos, “ma penso che sia egualmente indicativo delle collaborazioni come-orchestrate e pluridisciplinari possa rendere le innovazioni scientifiche significative. Lavorando con EPFL ed i nostri altri partner nella regione, speriamo di portare la terapia di STOP-CAR-T il più rapidamente possibile ai malati di cancro.„

Questo studio è stato supportato tramite ricerca sul cancro di Ludwig, il Biltema e fondamenta di ISREC, il consiglio della ricerca europeo, il centro nazionale di competenza per sistemistica molecolare, gli atti del Sklodowska-Curie di Marie, Whitaker e le fondamenta di ricerca nazionali della Corea.

Oltre al suo paletto di Ludwig, George Coukos dirige il dipartimento dell'oncologia all'ospedale universitario di Losanna (CHUV-UNIL) come pure co-dirige il centro svizzero del Cancro, Léman. Melita Irving è egualmente una guida del gruppo all'interno del dipartimento dell'oncologia UNIL CHUV. Bruno Correia è un assistente universitario nell'istituto di EPFL di Bioengineering.#